美國食葯監局將支持開展RWS臨床試驗研究

【中國化工儀器網 技術前沿】有專家稱，真實世界研究將是未來研究的趨勢，相對隨機對照試驗而言，RWS的研究範圍更廣，更具有代表性，能夠真實地反映研究的情況。

有專家稱，真實世界研究（Real-World Study，以下簡稱RWS）將是未來研究的趨勢，相對隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，以下簡稱RCT）而言，RWS的研究範圍更廣，更具有代表性，能夠真實地反映研究的情況。

RWS代表未來研究趨勢？

RWS是起源於實用性的臨床試驗，屬於藥物流行病學的範疇。是基於臨床真實的情況採取的一種非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，因此其得出的結果具有很高的外部有效性。目前RWS已得到很多醫學領域的重視，有些學科已經建立了較為完整的觀察性隊列、登記和管理型資料庫。

RWS是以患者為中心的結局研究，具有以下特點：研究的實施地點以及干預條件為真實的臨床實踐環境；受試者的選擇一般不加特別的限制條件；干預措施也如臨床實際，並可由患者和醫師進行交流而改變干預方法。真實世界研究環境無盲法，無隨機對照，無安慰劑治療，研究的結論可直接推之於臨床實踐。

實際上，中國臨床科研里程碑式的跨越也都源於對真實世界的數據研究，從2004年發起的中國慢性病前瞻性研究（KSCDC），到2015年中國癌症統計數據登上世界殿堂級學術期刊CA（IF：144.8）這都是開展真實世界研究的典型範例，而伴隨這些研究也產生大量高水平的研究成果。

真實世界研究不僅可以減少傳統研究的限制，而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新葯及新型設備提供客觀的對比依據。通過真實世界數據證據，充分了解指南與實踐的差距，為指南的制定與規範提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。

RWS也有「窘境」

雖然真實世界研究有那麼多好處，但是也存在一些難題：真實世界研究一般不是以藥品為中心，而是以患者為中心，葯企是否願意投入是其中一個問題；真實世界研究需要大量的研究樣本，甚至多中心事件，收集數據難度高，工作量龐大；數據異質性強，對統計方法的要求比傳統研究更高；多屬於回顧性分析或事後分析，研究證據等級受到挑戰。面對如此多的問題，RWS似乎顯得舉步維艱，這些急需解決的問題需要後來者解決，以推動RWS的發展。

就在上個月，美國國會在網站上公布了《21世紀治癒法案（21st Century Cures Act）》（以下簡稱法案）最終版本， 該法案從提出到一次次修改，再到這次最終版推出，歷經兩年多時間，終於讓這一推動美國未來10年或更長時間內生物醫學創新研發、疾病治療及大健康領域發展的法案落地生根。

而法案中關於利用「真實世界證據」取代傳統臨床試驗進行擴大適應症的批准，更是牽動了業界的神經，對此，業內人士認為會加快藥品獲批速度，但也擔憂這降低了審評的科學性，預示著不良趨勢的開端，甚至認為是好不容易建立起來的科學審評的倒退，21世紀法案簡直是重回20世紀以前。

為此，FDA在《新英格蘭醫學》上發表了一篇文章《真實世界證據——它是什麼以及它能告訴我們什麼？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us？），呼應法案的同時向外界展示FDA自己的考量。

而此次FDA在《新英格蘭醫學》發文也意在澄清兩個問題：一是真實世界證據（Real-World Evidence，以下簡稱RWE）並不等於不採用干預性試驗和隨機化的試驗設計；二是RWE用於審批仍要遵循嚴格的科學基礎。

這篇文章在糾正目前對於RWE這一概念的誤讀，認為它與傳統臨床試驗等其他科學證據的區別不在於類似隨機對照試驗（RCT）的設計，而在於獲取數據的環境界定。

而RWE最終用於支持審評審批，仍要通過科學的研究方法，對獲得的數據進行合理的組織和解讀，形成有效的結論，而這些研究方法既可以包括干預性甚至隨機對照的設計，也可以是觀察性的。據此FDA認為，RWE要從兩個維度進行考量，即數據獲得和研究方法。

RWS vs RCT ：數據的獲得方式及研究方法

RCT以其對無關變數的控制、極其標準化的結果生成形式和專業化人員的持續監察，在產生科學證據方面擁有巨大優勢。相對而言，人們往往認為RWE是對於現有臨床實踐證據的總結、分析和解讀，而這些證據由於缺乏預先設計，難以排除諸多干擾因素，也就難以得出更為真實的結論。

但在FDA看來，RCT也有其本質上的缺陷。從科學的角度來說，RCT通過一系列入選排除標準選取一定樣本的特定人群，無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性，另外出於控制變數的設計，RCT很少獲得關於伴隨疾病和伴隨治療的信息，並且為了依從研究方案往往採取較多的干預措施，這在臨床實踐中也不太現實。

從成本角度來說，大型傳統臨床試驗的費用水漲船高，但由此獲得的臨床證據卻沒有得到相應程度的積累，也就是說，每次審批決策都要重新開展規模相似的臨床試驗，這意味著成本經濟性較差。

相反，RWE植根於真實的臨床實踐，來源相當廣泛，可以包括電子病歷、醫保資料庫、電子設備和app、患者登記項目，甚至社交媒體。FDA認為，這些資源的合理使用可以產生一些新的價值。

當然，FDA承認這裡存在的問題很多，比如非研究目的產生的數據如何標準化，並且保證其準確性和可靠性，此外不經過嚴格的知情同意也會帶來數據隱私暴露的風險。

但FDA認為這些問題是可以嘗試解決的，包括建立大規模研究網路，並構建計算化的模型，直接從複雜的數據來源中提取所需的臨床特徵數據。最終目的是讓研究人員能夠利用這些特徵數據，按照自己的目的識別和構建研究隊列。

大數據將助力RWS

或許未來我們可以看到，通過大數據是可以助力真實世界研究的，因為大數據能幫RWS充分掌握研究背景 ，提出有創新性的研究設想和完善的研究設計。大數據可以提供可利用的多源數據和強大的統計分析，保證了數據的多元性、重要性和時效性。對於數據的分析可以採用一體化的數據管理模式，避免原始數據的錯誤，提高數據處理效率和準確性。定製臨床研究雲平台，加強研究者項目管理水平，通過各方合作提高科研效率，實現數據的實時化、標準化和格式化。

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簡單而言，真實世界證據（RWE）是從傳統臨床科研以外的多個數據集中挖掘出的信息，涉及的數據集有電子病歷，醫保理賠，疾病登記庫，可穿戴設備和移動健康app。

RWE可以補充從傳統臨床研究方法得到的知識。用傳統方法得到的知識往往很難適用於更廣泛的患者人群，而且跟實際的臨床環境也很不相同；也可以用於藥品研發、治療有效性研究、患者管理、醫療系統研究和治療安全性分析等。更重要的，RWE可以研究不同的治療場景，醫院和醫療系統對治療效果和結局的影響。

以往，傳統臨床試驗是基於特定的患者群和特定的研究環境（不同於真實的臨床或居家環境）。比如，臨床試驗會定義很長的入組條件來選擇病人，使用嚴格的CRF （Case-Report Forms）表來記錄信息，並配備專門的人員來監督患者的依從性等。這些嚴格的條件限制了臨床試驗結果在真實世界的適用性。

而RWE的數據跟臨床試驗就很不同，表現在：

1）數據特別雜，包括電子病歷，醫保，可穿戴設備，軟體app，登記庫和社交媒體等；

2）不是為了某個特定研究收集和優化的；

3）數據的可靠性不如臨床試驗。

RWE可以用於廣泛的臨床研究，比如觀察性研究或者針對特定干預的研究。在觀察性研究中，RWE可以用來生成前瞻性實驗（Prospective Trials）的假設，評估干預性實驗（Interventional Trials）結果的通用性（generalizability）等。

目前RWE最被看好的應用領域是得出不同治療方案有效性對比，進行因果推理。因為RWE所依賴數據自身的不確定性，混雜因子的去除是必須的，甚至需要醫學統計方法的創新來處理這些不確定性。