針對習慣性流產的「免疫療法」，真的有效么？

文|菠蘿

（一）

相信這兩天，大家都因為某個新聞，聽說了一種治療習慣性流產的「主動免疫療法」，或者叫「封閉抗體免疫療法」。

根據「百度百科」[1]，它的大致原理和操作是這樣的：

「……這些患者的流產次數越多，體內免疫系統紊亂越嚴重，若沒有針對性有效的免疫干預，她們很難有機會成為母親。自1981年Taytor和Beer等創立了淋巴細胞主動免疫療法，國內外不同學者對原因不明性反覆自然流產患者進行淋巴細胞免疫治療後，妊娠成功率達72.73%~86.2%......」

「……治療時醫務人員抽取丈夫體內一定量外周血進行離心沉澱機淋巴細胞分離、培養，再回輸到妻子的前臂皮內。每4周一個循環，一直做到懷孕四五個月以後，確保妻子正常懷孕！」

在中國，不少醫院都在開展這種治療。

那問題來了，它的療效到底如何呢？

答案很簡單：

目前沒有證據表明它有效，早在2002年就在美國被FDA徹底叫停。

（二）

這個療法不是什麼新科技，早在上世紀80年代，美國就有人嘗試在臨床使用。1981和1985年，《柳葉刀》上分別發表了兩篇文章，說免疫治療顯著增加了成功懷孕生育的比例，引起了廣泛關注[2，3]。

在此推動下，這個療法開始在美國不少醫院和診所使用。

但隨著它的廣泛使用，引起了學術界越來越多的爭議。「用丈夫或第三方人員的免疫細胞小量多次刺激母體，引起母體對胚胎的免疫耐受」，這是個30年前的猜想，一直沒有被證明。（菠蘿特意諮詢了幾位免疫學專家，根據現在的免疫學知識，這個理論肯定是錯的。）

在這種質疑聲中，多個機構開展了臨床試驗，包括多個對照試驗，來嚴格比較免疫療法和安慰劑有沒有區別。

結果如何呢？

1999年的《柳葉刀》，發表了歷史上最大規模的一次對照試驗結果，171名習慣性流產的女性參與，86名接受免疫治療，85名接受安慰劑治療。

結果接受免疫治療的女性中，31位成功懷孕，成功率36%，看起來似乎很不錯。

但問題是，接受安慰劑治療的女性中，居然有41位成功懷孕，比例高達48%，比免疫治療組還要多10位！

文章一發，引起了軒然大波：

做了這麼多年的免疫治療，居然還不如安慰劑有效！

這個結果，說明了對照組的重要性。

如果沒有對照組，當36%習慣性流產女性，接受治療就成功懷孕後，大家毫無疑問認為免疫療法是有效的：你看，以前懷不上，用了這種療法，就成功了吧！

可惜，對照組一加上，立刻就露餡了：原來所謂的新型療法，還不如安慰劑。

（三）

大家或許要說，這些是美國的研究，或許人種不一樣，對中國人有效？

對這個問題，正巧有一篇來自台灣的報道，是針對中國人的臨床試驗[6]。99位女性參與，其中39名接受配偶的免疫細胞（試驗組A），11名接受第三方供體的免疫細胞（試驗組B），49名接受了自己的免疫細胞（對照組）。

結論也很明確：

「The number ofbabies born, the number of current pregnancies, and the number of recurrent abortions were not statisticallysignificantly different between the control and the immunized groups」

「兩個試驗組和對照組之間，新生兒數量，成功懷孕者比例，再次流產的比例，都沒有統計學上的區別。」

還是無效。

雖然80年代小規模臨床試驗說有效，但越到後面，隨著參與人數的增多，說它無效的臨床試驗就越多。

正由於效果不明顯，加上中間有很大交叉感染的可能性（中國這次不幸證明），2002年，FDA在美國叫停了針對習慣性流產的「免疫治療」。

在此之後，這種療法依然在很多國家開展，包括中國、墨西哥等。但是2002年以後，再也沒有大規模對照臨床試驗被開展和報道。

2014年，有人專門整理了歷史上所有關於此類臨床試驗的結果，重點分析了20個高質量的對照試驗，1137位女性的大數據[4-11]。

文章很長，分析很多，但結論非常簡單：

「The various forms of immunotherapy did not show significantdifferences between treatment and control groups in terms of subsequent livebirths.」

「各種形式的免疫療法，和對照組比起來，都沒有顯著增加成功受孕並分娩的概率。」

（四）

要說主動免疫治療完全無效，我相信中國很多醫生會不服，因為他們肯定親眼見過很多治療後成功懷孕的女性。

事實上，FDA叫停後，很多美國醫生都抗議，因為自己臨床確實看到了效果，這種一刀切不合理。

我相信無論中國，還是美國，絕大多數醫生都是發自內心相信自己的療法有效，幫助到了病人的。也會有患者願意獻身說法，說確實是接受這種治療以後成功懷孕，生下寶寶的。

但個人情感也好，個別病例也好，都不能代替系統科學分析。

科學只看客觀證據，目前的現實是：

沒有任何醫生和患者，能夠證明他們看到的效果超越了「安慰劑效應」。

中國有能力的醫生，如果真的堅信免疫療法對此有效，應該牽頭做一個大規模對照試驗來證明。即使失敗，能避免未來更多人接受無效治療，也是大功一件。

不知道有沒有人願意。

（五）

縱觀整個事件，這次出名的「主動免疫療法」和魏則西事件中出名的CIK生物治療有很多相似之處：

1：都起源於美國。

2：都由於效果不佳在美國停止使用，但一直在其它國家開展。

3：都有很多醫生和患者相信它的療效。

4：都沒有大規模對照臨床試驗來客觀證明療效。

上一次的魏則西事件，讓CIK細胞療法在中國消失了，不知道這次，又會有什麼樣的結局呢？

參考文獻：

1：http://baike.baidu.com/view/31997.htm

2：New Treatments MayAid Women Who Have Repeated Miscarriages. New York Times. January 5, 1988

3：Mowbray JF, GibbingsC, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW. Controlled trial oftreatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternalcells. Lancet 1985;1:941–3.

4：Cauchi MN, Lim D,Young DE, Kloss M, Pepperell RJ. Treatment of recurrent aborters byimmunization with paternal cells - controlled trial. American Journal ofReproductive Immunology 1991;25:16–7.

5：Gatenby PA, CameronK, Simes RJ, Adelstein S, Bennett MJ, Jansen RPS, et al. Treatment of recurrentspontaneous abortion by immunization with paternal lymphocytes: results of acontrolled trial. American Journal of Reproductive Immunology 1993;29:88–94.

6：Ho HN, Gill TJ,Hsieh HJ, Jiang JJ, Lee TY, Hsieh CY. Immunotherapy for recurrent spontaneousabortions in a Chinese population. American Journal of Reproductive Immunology1991;25:10–5.

7：Illeni MT, MarelliG, Parazzini F, Acaia B, Bocciolone L, Bontempelli M, et al. Immunotherapy andrecurrent abortion: a randomized clinical trial. Human Reproduction 1994;9:1247–9.

8：Ober C, Karrison T,Odem RB, Barnes RB, Branch DW, Stephenson MD. Mononuclear-cell immunisation inprevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. Lancet1999;354:365–9.

9：Pandey MK, AgrawalS. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blindrandomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrentspontaneous abortion. International Immunopharmacology 2004;4:289–98.

10：Christiansen OB,Pedersen B, Rosgaard A, Husth. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage:evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrentmiscarriage. Human Reproduction 2002;17(3):809–16.

11：Immunotherapy forrecurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. Oct 21, 2014

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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