Nature：「神葯」雷帕黴素通路靶標確認！

Bellvitge生物醫學研究所和巴塞羅那大學的George Thomas博士和Sara Kozma博士於2月8日在Nature上在線報道了S6K1在谷氨醯-脯氨醯tRNA合成酶分子（EPRS）從抑制翻譯到轉運脂肪酸的重新定向中起的作用。這項研究是與克利夫蘭診所和伊利諾斯大學的研究人員合作進行的，有可能導致生物標誌物和針對肥胖和衰老的靶向治療的發展。

與肥胖和衰老相關的代謝通路在哺乳動物中，是由雷帕黴素複合物1（mTORC1）和p70核糖體蛋白S6激酶（S6K1）所激活的。然而mTORC1–S6K1的靶標和觀察到的表型功能的喪失並無關係，這提示了在這個通路有其它的下游效應因子。

Thomas和Kozma博士以前的研究表明：S6K1在通過轉錄調控間充質幹細胞分化成脂肪細胞的脂肪組織擴張中起著關鍵作用。這項新的研究確認了EPRS作為mTORC1–S6K1目標，與肥胖和衰老過程相關。Thomas博士解釋：「通訊作者Paul Fox聯繫了我們，提出S6K1和EPRS可能有的聯繫。我們在一起發現了S6K1磷酸化需要將EPRS從蛋白合成的典型作用中釋放出來。」

mTORC1–S6K1造成的EPRS在Ser999的磷酸化誘導了將其從氨醯tRNA合成酶複合物中的釋放，這是EPRS在蛋白合成之外的非典型功能。為了調查EPRS磷酸化的生理作用，研究人員製備了Ser999上突變的轉基因老鼠。Ser999磷酸缺乏的小鼠展現出低體重、體脂含量減少和壽命的延長，表明磷酸化介導S6K1依賴代謝反應。

Kozma博士補充說：「這個功能的轉變是個關鍵，因為我們也發現EPRS介導脂肪酸轉運蛋白1（FATP1）定位在細胞膜上，刺激的長鏈脂肪酸的吸收。這證實了S6K1導致肥胖和衰老水平的雙重作用。事實上，EPRS突變磷缺乏的小鼠像S6K1缺陷小鼠一樣產生相同的物理特性（表型）為：低體重，減少脂肪組織的質量，並延長壽命。這些結果加強的概念，S6K1可作為肥胖的預測因子或作為藥物靶點來抑制肥胖。」

參考資料：

EPRS is a critical mTORC1–S6K1 effector that influences adiposity in mice

New study reinforces the contribution ofS6K1 kinase in obesity and aging

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