遺傳發育所等揭示突觸後支架蛋白的樹突分布機制

中樞神經系統中神經元樹突表面被稱作樹突棘的膜狀突起是興奮性神經遞質的主要接收位點。位於樹突棘中的突觸後支架蛋白對於維持其結構和功能至關重要。由於神經元具有高度極性化的結構，在胞體合成的突觸後支架蛋白如何被運輸至遠離胞體的樹突棘是一個重要而有趣的細胞生物學問題。

中國科學院遺傳與發育生物學研究所分子發育生物學國家重點實驗室劉佳佳研究組先前在HeLa上皮細胞中的研究表明，SNX6是dynein?dynactin動力蛋白複合體的貨物介導分子。它通過與dynactin亞基p150Glued和retromer亞基SNX1直接作用，將動力蛋白複合體與retromer結合的囊泡貨物連接，介導從胞內體到反式高爾基膜的逆向運輸（Hong et al. Cell Research 2009, Niu et al. Nat Cell Biol 2013）。最近，劉佳佳研究組和南京大學教授石雲課題組合作揭示了SNX6在興奮性神經元中運輸突觸後支架蛋白Homer1 b/c的重要生物學功能。

他們通過行為學測試發現SNX6在中樞神經系統中的基因敲除導致小鼠呈現空間學習記憶缺陷。由於空間學習記憶依賴於大腦皮層海馬區，他們進而分析了Snx6-/-小鼠海馬區CA1和CA3神經元的形態和功能，發現位於CA1神經元的頂端樹突遠端的樹突棘密度降低，同時CA1神經元興奮性突觸減少，谷氨酸受體AMPAR的質膜表達水平下降。電生理分析發現AMPAR介導的突觸傳遞受損。他們繼而發現SNX6通過PX結構域與突觸後支架蛋白Homer1b/c結合，而Snx6-/-小鼠CA1神經元的樹突遠端中，Homer1b/c在樹突乾和樹突棘中的分布均有減少。進一步研究發現，SNX6介導了Homer1b/c囊泡和dynein?dynactin的結合，SNX6缺失導致樹突干中運動的Homer1c囊泡減少。由於Homer1b/c高度表達於CA1神經元並調控樹突棘的結構及AMPAR的內吞運輸，這些結果提示SNX6通過介導樹突干中dynein?dynactin驅動的長程囊泡運輸，參與調控了Homer1b/c在遠端樹突中的分布，從而調控樹突棘的形成/穩定及其突觸傳遞功能。該項研究首次揭示了一種重要的突觸後支架蛋白在樹突中長程運輸的分子機制。

該項研究成果以題為Ablation of SNX6 leads to defects in synaptic function of CA1 pyramidal neurons and spatial memory 的研究長文形式於1月30日在線發表於eLife。劉佳佳研究組博士研究生牛洋、助理研究員戴中華及南京大學碩士研究生劉文學為該論文的共同第一作者，石雲與劉佳佳為該論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部和中科院的資助。

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SNX6調控突觸後支架蛋白Homer1b/c在海馬區CA1神經元樹突遠端的分布及樹突棘密度