癌症表觀遺傳學：發現白血病關鍵蛋白

科學家們發現，調控蛋白ENL能促進白血病的發生。這加深了學界對轉錄調控的理解，並提示了一種潛在的白血病療法。

血液腫瘤的發病原因通常是染色體易位，產生由兩個蛋白質的片段連接形成的融合蛋白，最終引起疾病。調節蛋白混合性白血病（regulatory protein mixed lineage leukaemia， MLL）中的融合蛋白通常也存在於侵襲性兒童白血病中，並且與不良預後有關。因此，開發基於MLL重排（MLL-rearranged， MLL-r）融合蛋白的白血病治療策略非常必要。在《自然》（Nature）雜誌中，Erb等人he Wan等人指出，ENL蛋白是影響白血病中MLL-r細胞存活能力的關鍵因素。

細胞中包裹DNA的組蛋白是結構和信號因子。添加或去除組蛋白上的分子基團修飾，可以調節基因表達。 ENL蛋白的一個顯著結構特徵是具有一個由大約75個氨基酸摺疊而成的結構域——YEATS結構域。該結構可以讀取組蛋白上的乙醯化修飾——機制是識別和結合組蛋白中有乙醯基修飾的賴氨酸殘基。Erb等人和Wan 等人提供的證據非常紮實，表明ENL對乙醯化組蛋白的這種「讀取」能力對誘導MLL-r白血病至關重要。

MLL融合蛋白主要是涉及表觀遺傳調控（獨立於DNA序列的基因表達調節方式）的兩個蛋白複合物。第一個是SEC（super elongation complex， SEC），其促進轉錄延伸的基因轉錄階段。第二種是DotCom（DOT1L-containing complex， DotCom），其將甲基添加到組蛋白H3上的賴氨酸79殘基（縮寫為H3K79）。產生這些融合的染色體易位通常發生在哺乳動物中兩組染色體中的一組上。

普遍的觀點是MLL融合蛋白促進SEC和DotCom，以及兩條易位染色體編碼的其它蛋白（包括融合和正常非融合蛋白）定位到它們促進表達的基因處，從而促進白血病發生。

Erb等人和Wan等人發現了SEC和DotCom穩定性的另一個互補機制。他們發現，ENL的失活削弱了MLL-r細胞中SEC和DotCom的功能。ENL與SEC、DotCom結合的能力提示了一種模型——ENL通過YEATS結構域，識別乙醯化H3，增強SEC和DotCom複合體與DNA結合的穩定性，並調節基因組異常區域的活性（圖1）。

圖1 蛋白質ENL對於MLL-r白血病至關重要。一些白血病中存在著一些由部分MLL蛋白和另一種蛋白的一部分混合而成的蛋白。第二種蛋白通常是SEC（super elongation complex）蛋白複合體或DotCom（DOT1L-containing complex）的一部分。這兩種蛋白複合體都調節MLL-r白血病（完整和部分融合的SEC / DotCom複合體在圖中以紅色標出）中的基因轉錄程序。 ENL蛋白與兩種複合物結合，同時在細胞中該複合體與MLL融合，ENL既能和未融合的SEC/DotCom互動，又能與融合的SEC/DotCom互動。ENL包含一個可以識別組蛋白H3上的特定乙醯基（Ac）的YEATS結構域。Erb等人和Wan等人證實，ENL蛋白的 YEATS域有助於穩定SEC和DotCom與DNA的結合，促進驅動白血病方式的基因表達。

這種新模型提出了一種可能性，靶向ENL YEATS結構域的小分子抑制劑等藥物可以選擇性殺死白血病MLL-r細胞。其它細胞類型似乎可以很大程度上地耐受ENL損失，但是SEC、DotCom和ENL在多種細胞中均有表達，所以在開發這類藥物時，非常重要的一點就是要理解這種耐受性上的差異。

在MLL-r白血病中，ENL的重要性與多項研究一致。這些研究顯示，DOT1L活力調控不良是MLL-r細胞的存活和增殖所必須的。長期以來，H3K79甲基化一直與基因轉錄活力相關，並且是控制DOT1L活性的調節機制。一個關鍵的未獲解答的問題是，這些組蛋白修飾是如何直接影響轉錄的。

甲基—賴氨酸信號通常通過與YEATS結構域讀取甲基化修飾類似的機制，與下游過程相偶聯。除了H3K79外，所有主要組蛋白甲基化位點的閱讀器結構域都已被識別。此外，甲基化賴氨酸可以通過脫甲基酶來動態調節，但是去除H3K79處甲基的脫甲基酶還有待鑒定。Erb等人和Wan等人的研究進一步鼓勵了研究人員去識別和鑒定H3K79甲基化的「讀取器」和脫甲基酶，因為這些酶與ENL介導的信號通路交叉，也可能成為MLL-r白血病的治療靶點。

目前有一種新的理論認為，表觀遺傳調節因子可以在疾病中發揮重要作用。在這種意識的驅動下，越來越多的學者和企業致力於開發這些機制的抑制劑來治療癌症。已有MLL-r白血病的臨床試驗評估了DOT1L抑制劑（詳見go.nature.com/2lquysj）。有趣的是，Erb等人發現，在細胞模型中，使用DOT1L抑制劑，外加敲入不能識別乙醯化賴氨酸的ENL突變基因，相比於單用這兩種方法，抑制驅動白血病發生的基因表達程序的效果更強。這表明，這兩種療法之間存在協同作用。

Wan等人還研究了組合療法治療MLL-r白血病的潛力，聯用靶向ENL YEATS結構域和賴氨酸乙醯化的另一個讀取器—BET家族蛋白的溴結構域。BET蛋白通常與SEC相互作用。並促進轉錄延伸。BET抑制劑破壞了BET蛋白與乙醯基—賴氨酸部分的結合，並且目前有約20個臨床試驗測試這些藥物在癌症治療上的功效。Wan等人發現，ENL YEATS結構域的抑抑制劑與BET抑制劑JQ1的聯用，對MLL-r白血病細胞具有高度毒性。

這些組合療法的效果表明，多個組蛋白修飾信號共同作用，形成MLL-r白血病的特有表觀遺傳狀態。因此，多頭靶向療法的療效更強，且可減少耐藥性的出現——這是單藥物療法的風險之一。

一直以來，藥物開發者主要聚焦於靶向酶活性，而非蛋白質—蛋白質相互作用。然而，靶向多個表觀修飾基團「讀取器」療法的開發變得越來越流行，這部分得益於BET抑制劑取得的成功。YEATS結構域的結合位點也是一個非常有吸引力的藥物開發靶標。因此，Erb等人和Wan等人關於ENL的發現不僅加深了我們對細胞如何整合與轉錄相關的信號的理解，而且為治療複雜疾病提供了新的啟示。

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