南大前所長高翔教授：什麼樣的動物模型能真正反應人的疾病？

【編者按】：如何準確的認識人類疾病的科學家一直苦苦思考的一個重大課題，臨床上發生的很多疾病之所以沒有得到有效的治療，主要的原因就是因為缺乏對疾病發生原因和機制的了解。模式生物，因其自身的代謝系統、心血管系統、消化系統、骨骼發育等系統與人類高度相似、易於培養和觀察、繁殖率高等優點，科學家和臨床研究人員很自然地選擇了模式生物來進行疾病的相關研究。然而在針對疾病建立動物模型的研究過程中，建立什麼樣的模型是目前在技術上存在的最大難點？針對這些問題，我們特別採訪了南京大學模式動物研究所高翔所長。

生物谷：高所長您好，非常感謝您此次接受生物谷的邀請來參加「2017模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會」。作為南京大學模式動物研究所創始人，請問您怎樣看待動物模型的建立對於疾病研究的意義？

回答：動物模型的重要性主要是從整體動物的水平理解疾病或理解基因功能。在分子生物、生物化學和細胞生物學的層面，我們可以解析很多重要的信號傳導問題、基因調控問題，但生理病理涉及多細胞和多器官之間的相互作用，疾病的發生髮展常常是從一點出發，逐步發展到多器官的問題才真正影響健康。同時，不同的病理因子可以誘發同一種癥狀，這也需要在整體動物水平才能理解。所以，利用模式動物，特別是哺乳動物模型研究人類疾病非常重要。

生物谷：您課題組的主要方向是代謝的生理調控及其失調引起的代謝病，請問為什麼會著眼於這一領域的研究？主要用哪些模式動物來研究？

回答：哺乳動物的代謝調控有非常高的保守性，如體溫的調節和血糖的控制等等。代謝性疾病的一個特點是它和其他疾病的發生密不可分，例如，心血管疾病、腫瘤、免疫系統疾病都會誘發代謝穩態失衡，而代謝性疾病也會導致心血管和免疫相關的併發症。我選擇這一領域，也是因為研究代謝有可能可以發現一些關鍵的病理過程和機理。同時，由於代謝性疾病的複雜性，必須在整體水平研究才有可能全面理解價值，我們的小鼠資源庫提供了一個很好的平台。

生物谷：在針對疾病建立動物模型的研究過程中，您認為目前在技術上存在的最大難點是什麼？您和團隊是怎樣克服這些困難的？

回答：最大的問題是要建立什麼樣的模型，而不是如何建立模型。模型必須針對科學問題，針對臨床研究和基礎研究的需求。解決這一問題的最佳途徑，是和不同領域的專家合作。

生物谷：隨著人類疾病研究的不斷深入，除了傳統的模式生物之外，一些大型動物也逐漸進入科學家的視野，例如：豬。請問您是怎樣看待這一發展趨勢的？

回答：藉助基因編輯技術和NGS測序技術的發展，製作大動物的模型在技術上已經基本沒有問題。主要問題是由於繁育成本及倫理問題，我個人認為不需要也不可能全面鋪開大動物模型的研究。我個人認為豬可能是最佳的大動物模型。

高翔教授

南京大學模式動物研究所前所長。

個人簡介：1994年獲美國ThomasJeffersonUniversity博士學位，先後在RocheInstMolBiol和JacksonLab從事博士後研究，2000年起任南京大學教授，獲得國家傑出青年基金和受聘教育部長江學者獎勵計劃特聘教授，現任南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室主任。主要研究方向為運用基因組改造技術建立動物模型，研究胚胎髮育及生理穩態調控機制，以及穩態失衡導致的複雜疾病的發病過程和分子機制。主持承擔多項國家973計劃、863計劃和科技支撐計劃等項目和課題，發表論文100餘篇，它引4700餘次。創建了國家遺傳工程小鼠資源庫、南京大學模式動物研究所、南京大學南京生物醫藥研究院和亞洲小鼠基因突變和資源學會等。

演講題目：表型分析與新型動物模型。

演講摘要：醫藥生物領域的發展依賴於新模型的應用。人源化動物可能為新葯篩選提供更好的模型，另一方面，系統的分析基因功能有賴於大規模的基因剔除小鼠品系的建立和分析。

新的分析技術對於小動物模型尤其關鍵，新型成像技術，生理分析技術，高通量表達譜分析技術，細胞標記技術及大數據分析技術是高效利用模型和防止對實驗數據誤讀的關鍵所在。由於錯誤的小鼠分析方式及沒有和臨床數據結合，可能得出錯誤結論。由於大多數科學家僅僅關心自己的領域，因此對模型的分析極為片面，常常導致對關鍵發病機理的忽略。因此，建立一個系統全面的生理生化分析至關重要，但這需要高水平標準化的表型分析技術平台的服務。為期十年的國際小鼠表型聯盟的大科學計劃正是針對這樣一個需求提出的解決方案。

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2017模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會

會議時間：2017.3.24-3.25

會議地點：上海