2017年2月10日Science期刊精華

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本周又有一期新的Science期刊（2017年2月10日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

圖片來自Science期刊

1.Science：重大突破！開發出化學選擇性蛋氨酸生物偶聯

doi:10.1126/science.aal3316

在一項新的研究中，美國研究人員開發出一種強大的新方法將化學物選擇性地連接到蛋白上。這種在操縱生物分子上取得的重大進展可能引發藥物開發、蛋白檢測以及分子追蹤和可視化觀察方式的變革。

這種被稱作氧化還原活化化學標記（redox activated chemical tagging, ReACT）的新技術是由美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室開發的。它可能根本上改變生物偶聯過程，即將化學物和標記物附著到生物分子（特別是蛋白）上。

論文共同通信作者F. Dean Toste將這種生物偶聯過程比作為貨物（如化學物，藥物）搭小卡車（如蛋白，抗體）的便車。

傳統上，生物偶聯依賴於高度活性的半胱氨酸。半胱氨酸經常用作標記物和化學基團的附著點，這是因為它是兩種含有硫原子的氨基酸之一，為酸鹼化學反應提供一個錨點，並且很容易對它進行修飾。但是，半胱氨酸經常參與蛋白的實際功能，因此將「貨物搭載」到半胱氨酸上會導致不穩定性和破壞它的自然功能。

針對這個原因，人們一直在尋找避免使用半胱氨酸的方法，他們自然地轉向蛋氨酸，即除半胱氨酸之外，唯一能夠獲得的含有硫原子的氨基酸。然而，蛋氨酸有一個額外的碳原子附著到它的硫原子上，這會阻斷大多數的「貨物搭載」。在這項新的研究中，美國研究人員利用一種氧化還原反應開發出一種新的搭載方法，這種方法允許貨物附著到蛋氨酸的硫原子上，而且這個額外的碳原子仍然附著到這個硫原子上。

蛋氨酸的一個關鍵優點是它是一種相對罕見的氨基酸，這允許研究人員選擇性地靶向它，同時具有較少的副作用，也對生物分子產生較少的影響。

他們通過合成一種抗體-藥物偶聯物對ReACT進行測試，突出表明了這種技術可用於生物治療。他們也鑒定出烯醇化酶（一種代謝酶）是一種潛在的癌症治療靶標，從而證實這種技術可能有助靶向用於藥物發現的新靶標。

2.Science：酵母基因重複研究挑戰一種主導的進化生物學理論

doi:10.1126/science.aai7685

在一項新的研究中，來自加拿大拉瓦爾大學的研究人員對一種進化生物學理論---在基因組中具有相同的基因一個以上拷貝的有機體更能適應基因擾動（genetic perturbation）---提出質疑。他們證實這種遺傳冗餘（genetic redundancy, 有時也譯作基因冗餘）也能夠讓基因組更加脆弱，從而使得有機體更容易受到有害突變的影響。

為了獲得這一發現，拉瓦爾大學科學與工程學院的Christian Landry教授和他的團隊研究了在麵包酵母中發現的56對平行同源基因（paralogous gene），即相同基因的拷貝。他們首先描述了這些基因編碼的蛋白與在這種酵母中發現的其他蛋白複合物之間發生的正常相互作用。他們隨後利用酵母變異體（它們的基因組受到稍加修飾）重複了這一實驗。

在開展大約5700項測試的過程中，這些研究人員發現對研究的這56對平行同源基因中的22對而言，在其中的一個拷貝不存在時，另一個拷貝取而代之。Landry說，「仍然存在於細胞中的平行同源基因拷貝使得基因功能得到維持，這支持了一個假設：基因重複（genetic duplication）確保基因組適應性。」然而，對22對其他的平行同源基因而言，一個平行同源基因拷貝的缺乏會干擾細胞功能。他解釋道，「來自一對平行同源基因的兩個拷貝的存在有時是維持細胞功能所必不可少的。」在這種情形下，一個平行同源基因拷貝發生自發性突變足以導致基因功能不再得到維持。因此，基因重複使得基因組更加脆弱。

基因重複能夠影響一個基因的一部分，整個基因，一條染色體，或者整個基因組。Landry說，「這種現象是自然中比較常見的，而且被認為是進化的一種驅動力。在人類中，我們對它的負面影響最為熟悉，比如21三體綜合症和某些癌症。」他解釋道，「但是已知基因重複也有很多較小的正面效果。比如，我們區分顏色和氣味的能力是基因重複的結果。」

3.Science：令人意外！發現新的調節細胞衰老的蛋白TZAP

doi:10.1126/science.aah6752; doi:10.1126/science.aam7015

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人員發現一種新的蛋白微調參與衰老的細胞時鐘。相關研究結果於2017年1月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control」。

這種新的蛋白被稱作TZAP，結合到染色體的末端上，決定著端粒（保護染色體末端的DNA片段）的長度。理解端粒長度是至關重要的，這是因為端粒設定著體內細胞的壽命，決定著衰老和癌症發病率等關鍵性的過程。

論文通信作者、TSRI副教授Eros Lazzerini Denchi說，「端粒代表著一個細胞的時鐘。你出生時具有某種長度的端粒。細胞每分裂一次，它就丟失一小部分端粒。一旦端粒變得太短，細胞就不能夠再分裂。」

在這項新的研究中，研究人員發現TZAP控制一種被稱作端粒修剪（telomere trimming）的過程，從而確保端粒不會變得太長。

Lazzerini Denchi解釋道，「這種蛋白為端粒長度設置上限。這允許細胞增殖，但增殖次數不會太多。」

在過去幾十年來，已知特異性地結合到端粒上的蛋白是端粒酶和一種被稱作Shelterin複合體的蛋白複合體。發現特異性地結合到端粒上的TZAP是令人吃驚的，這是因為這個領域的很多科學家們認為不再存在結合到端粒上的其他蛋白。

4.Science：重磅！開發出解析度僅為一納米的熒光顯微鏡

doi:10.1126/science.aak9913; doi:10.1126/science.aam5409

光學顯微鏡的最高目標是改善這種方法的解析度以至於一個人能夠單個地區分彼此間挨得非常近的分子。如今，來自德國馬克斯-普朗克生物物理化學研究所的諾貝爾獎得主Stefan Hell和同事們實現了長期以來被認為是不可能實現的目標：他們開發出一種新的被稱作MINFLUX的熒光顯微鏡，從而首次允許利用光學手段區分彼此間相隔幾納米的分子。這種顯微鏡在解析度上要比常規的光學顯微鏡高出100倍，而且甚至超過迄今為止最好的超解析度光學顯微鏡--- Hell開發的STED和諾貝爾獎得主Eric Betzig描述的PALM/STORM ---高達20倍。對MINFLUX而言，Hell以一種全新的概念結合了STED和PALM/STORM的優勢。這一突破為科學家們在分子水平上研究生命如何發揮功能提供新的機會。

Hell解釋道，「我們利用MINFLUX實現1納米的解析度，這是單個分子的直徑---在熒光顯微鏡中可能實現的最終解析度限制。我深信MINFLUX顯微鏡有潛力成為細胞生物學最為基礎的工具之一。基於此，在分子細節上繪製細胞圖譜和實時觀察它們內部快速發生的過程將是可能的。這可能能夠在我們了解活細胞中發生的分子過程方面引發變革。」

5.Science：突破性成果！科學家重編程胚胎幹細胞成功擴展其潛在的細胞命運

doi:10.1126/science.aag1927; doi:10.1126/science.aam6589

近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的研究人員通過聯合研究開發出了一種新方法，該方法能夠對小鼠胚胎幹細胞進行重編程使其能夠表現出頗似受精卵一樣的發育特性。研究者指出，這些全能樣的幹細胞不僅能夠產生髮育胚胎中所有的細胞類型，還能夠產生一些特殊類型的細胞，這些細胞能夠促進胚胎和母體之間的營養交換。

MicroRNAs是一類小型的非編碼RNA分子，其能夠調節基因表達；研究人員發現，名為miR-34a的MicroRNAs分子似乎能夠作為一種「制動器」來抑制胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞產生胚外組織，當MicroRNA被遺傳性地移除後，上述兩種細胞都能夠擴展它們的發育決策來產生胚胎細胞類型、胎盤以及卵黃囊。研究人員發現，大約20%缺失MicroRNA的胚胎幹細胞能夠表現出擴展性的潛在命運，此外，這種效應或許能夠在細胞培養液中維持一個月。

讓研究者們非常驚奇的是，僅僅操控單一的MicroRNA就能夠擴展胚胎幹細胞的細胞命運決策，研究者不僅鑒別出了一種能夠調節全能性幹細胞的新型機制，還揭示了非編碼RNAs在幹細胞命運中的重要性。此外，這項研究中，研究人員還發現了miR-34a分子和小鼠機體中一類逆轉錄轉座子之間的關聯，逆轉錄轉座子被認為是「垃圾DNA」，很多年來生物學家們推測這類轉座子在機體正常發育期間似乎並沒有用處，但本文研究中研究者發現逆轉錄轉座子似乎和早期胚胎的決策制定之間也存在著密切的關聯。

6.Science：人腸道微生物組中的甘氨醯自由基酶參與反式-4-羥基-L-脯氨酸代謝

doi:10.1126/science.aai8386; doi:10.1126/science.aam7446

生活在人體內或表面上的菌群面臨的一個重大挑戰是找出它們能為我們做什麼。微生物產生大量的可能對宿主產生系統性影響的肽和蛋白。B. J. Levin等人獲取微生物宏基因組數據，並且使用多種生物信息學工具獲得一個酶編碼基因簇，其中這些酶具有類似的生物學功能。實驗證實這些酶存在同源性，而且它們的結構可推斷它們的化學性質。這一分析鑒定出參與厭氧短鏈脂肪酸合成和L-脯氨酸生物合成的酶。

7.Science：神經元樹突中，局部miRNA成熟調節靶基因表達

doi:10.1126/science.aaf8995

在細胞和組織中，mRNA拷貝數遠超過microRNA（miRNA）數量。miRNA如何能夠有效地調節一種特定靶mRNA的翻譯？Sivakumar Sambandan等人利用高解析度原位雜交法檢測大鼠神經元樹突中的前體mRNA。他們將一種熒光miRNA成熟報告探針導入到大鼠海馬體中，檢測這種探針在神經元胞體和樹突中的活性依賴性成熟。miRNA的局部成熟確實與蛋白合成的局部下降相關聯。因此，局部的miRNA成熟能夠精確地調節靶基因表達。

8.Science：從經典自噬切換到非經典自噬調節B細胞反應

doi:10.1126/science.aal3908

在免疫系統中，自噬參與血漿細胞和記憶細胞的維持和存活，但是在病毒感染早期，它在B細胞中的作用一直是未知的。Nuria Martinez-Martin等人利用創新性的成像技術、藥物試劑和遺傳模型研究了自噬在B細胞中的作用。B細胞活化觸發自噬速率增加，而且也將經典自噬通路切換到涉及調節因子WIPI2的非經典自噬通路。剔除B細胞中的WIPI2基因會促進非經典自噬。一旦B細胞活化，WIPI2通過一種涉及線粒體狀態的機制抑制非經典自噬。因此，在病毒感染期間，從經典自噬切換到非經典自噬會調節B細胞分化和命運。