基因編輯專利之爭定音 商業化進程提速

　　一場持續四年的圍繞CRISPR這項革命性基因編輯技術的世紀專利之爭上周末終於塵埃落定。

　　美國專利及商標局作出裁決，判定支持包括華裔科學家張鋒及叢樂在內的MIT和哈佛的Broad Institute團隊所申請的CRISPR基因編輯專利主張，同時也沒有否定加州大學伯克利分校Jennifer Doudna和歐洲合作者Emmanuelle Charpentier所持有的CRISPR專利。裁決稱，兩家的發現「並不存在衝突」。

　　誰是主要貢獻者

　　裁決宣布當天，第一財經記者郵件致電張鋒，但截至發稿未得到回應。Broad Institute的CRISPR專利共享者叢樂也未第一時間回應記者。不過他曾在與第一財經記者的交流中表示：「我們最初是出於對研究的興趣來開發CRISPR技術的。對專利權的歸屬可能並不那麼在意，只是希望儘快做出成果。有時候我們聊天的時候會說如果能做出新的東西取代CRISPR會更有意思。相信該領域中很多科學家也都是這麼想的。」

　　CRISPR是一種基因編輯方法，簡單說就是病毒能把自己的基因整合到細菌，利用細菌的細胞工具為自己的基因複製服務，細菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進化出CRISPR系統。利用這個系統，細菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細菌特有的免疫系統。這種突破性的技術通過一種名叫Cas9的特殊編程的酶發現、切除並取代DNA的特定部分。能對生物的DNA序列進行修剪、切斷、替換或添加。CRISPR技術作為生物技術史上一項歷史性的重大發明，將主導醫藥和農業等領域產生革命性的發展，因此受到科學界和生物技術行業的密切關注。業界幾乎一致認為這一技術的主要貢獻者肯定將成為諾貝爾獎獲得者，只是時間問題。而CRISPR技術的專利之爭的結果也將決定究竟誰才是該技術的主要貢獻者。

　　上述裁決意味著這場天價的專利爭奪戰告一段落，最大的贏家無疑是張鋒，因為他持有與CRISPR相關的十幾項專利，並將為此獲得豐厚的利潤。迄今為止，美國專利局已經授予50項與CRISPR有關的專利，其中Broad Institute和MIT擁有15項。Broad Institute稱，全世界的科研人員可以用他們的技術做學術研究，但是廠商必須付費使用。

　　裁決公布後，Broad Institute公關負責人Lee McGuire在研究所官網上刊發聲明，正式對判決結果表態：「我們贊成專利局認定Broad Institute與加州大學伯克利分校所持專利及應用屬於不同領域且相互間不存在交集的決定。」

　　同日，伯克利大學發表聲明，表示會「尊重」專利法庭的判決，但仍會堅持Jennifer Doudna和Emmanuel Charpentier才是CRISPR系統的發明人。

　　這意味著，這場法律糾紛可能並不會就此了結，加大伯克利分校已經表示將會上訴至美國聯邦巡迴上訴法院。而接下來的審議和裁決，可能會持續一年時間。紐約大學法律教授Jacob Sherkow表示：「屆時的裁決，很可能是最終裁決，就現階段的裁決來看，加州伯克利輸了。」

　　Doudna在裁決後的一場電話採訪中對記者表示，自己將繼續自己的專利申請，而且很可能會成功。她說：「我們的專利將覆蓋所有的細胞，而張鋒的專利只是覆蓋植物和動物細胞。」Doudna在去年3月接受第一財經專訪時就曾表示，一定會「為專利而戰」。她說：「2012年我們的論文在《Science》上發表後，到2012年底，已經有6所實驗室發表了關於CRISPR技術的文章，也包括張鋒的實驗室。要知道以那篇論文中的技術為基礎，在人體細胞上應用該技術是再簡單不過的事情。」

　　對此，叢樂的回應是：「判斷專利是否有效的標準中包含一條『Non-obviousness』，就是發明人的工作是否『顯而易見』，是否一個具有基本技能的研究人員就可以直接想到和做出來，正因為這個技術不容易實現才有價值。這一定程度上也是為什麼在專利仲裁中我們的工作獲得了USPTO（美國專利及商標局）的認可的原因。」

　　站在巨人的肩膀上

　　CRISPR系統本身作為自然界的生物系統是不能申請專利的，可申請的是CRISPR基因編輯技術和相關方法。Broad Institute與合作方持有的是對真核細胞(包括人類)的基因編輯方法，而加州大學伯克利分校與合作方於2012年在《Science》的文章中所描述的則是在非細胞的體外環境中的方法，並不涉及真核細胞基因編輯。

　　這場官司由加州大學伯克利分校作為原告提出，挑戰張鋒與Broad Institute的十餘項CRISPR基因編輯專利。而作為被告的Broad Institute則堅稱，兩者並不相干。美國專利局的裁決，支持了Broad Institute的訴求。

　　2012年，Jennifer Doudna與Emmanuelle Charpentier發表的論文首次分析了CRISPR基因編輯系統在試管中精確切割DNA的可行性。這兩位女性科學家作為CRISPR的第一發明人，被廣泛認為將會獲得諾貝爾獎，而這一技術，也被認為是世紀性的生物技術發明。

　　不過，戲劇性的事件發生在2013年1月，張鋒作為通訊作者、叢樂作為第一作者在《Science》發表論文，介紹如何將CRISPR基因編輯技術用於植物、動物與人類細胞，並和其他幾個獨立研究組先後完成了人體細胞內首次CRISPR系統基因編輯工作，充分表明了CRISPR技術有潛力修改哺乳動物的基因組，有助於改進人類疾病建模和對新治療方法的探索。

　　「將基因編輯技術首次應用於動植物細胞和人類細胞」成為了該專利爭奪的核心，是誰應該獲得CRISPR在植物與動物中使用的專利權激起了辯論：是CRISPR基因編輯技術的第一發明人，還是將CRISPR發展到更有意思、更有意義的系統，從而開啟CRISPR用於人類基因療法、轉基因作物以及基因工程動物大門的「站在巨人肩膀上的人」。

　　美國專利及商標局的法官們斷定，在張鋒之前，沒有研究人員能夠絕對確認，CRISPR能用於有核細胞，如人類細胞，而張鋒的發明，並非簡單擴展。因此，他們判定，張鋒得以保留其專利。

　　Broad Institute合作方、哈佛大學教授George Church博士表示，專利之爭總是會平息的，況且在CRISPR技術能夠真正作為藥物研發的話，還需要非常多的研究和技術上的改進。他說：「沒有Doudna的技術基礎作為支撐，張鋒是不可能實現人體細胞上的應用的，但是如果沒有新的科學研究來提升技術，那麼無論是Doudna還是張鋒的研究，都不足以支撐藥物的研發。」

商業化進程提速

　　即使在專利之爭結果尚未明朗的階段，持有CRISPR專利的三位科學家都表示，目前最重要的是讓CRISPR技術在藥物研製等方面發揮作用，儘快產生社會效應。現在專利歸屬明確了，CRISPR技術商業化的進程可能提速。

　　去年Doudna曾對記者表示：「由於CRISPR技術非常高效，未來1~2年就能實現臨床試驗。未來10年內就能研發出治療基因缺陷的藥物。」不過她認為該技術一定還有提升空間。為此，她還在與加州大學舊金山分校(UCSF)的醫學院合作研究免疫療法，來治療基因缺陷導致的疾病，比如地中海貧血等單基因遺傳病。

　　關於CRISPR技術未來的應用，Doudna還表示，主要是三方面，其一，為醫學上的基因治療疾病;其二，是農業應用，如轉基因農作物等;其三，為工業應用，即用於優化藥物的研發製造等。

　　儘管利用CRISPR技術開發藥物仍處於早期階段，但目前這些持有CRISPR專利的科學家都已經設立自己的公司。而專利的裁決對他們公司的股價也產生了明顯的影響。比如擁有Broad Institute專利的公司Editas Medicine股價在裁決宣布當天就飆漲30%，張鋒和George Church是該公司的聯合創始人。Editas去年花費了1100萬美元幫助Broad Institute應對所面臨的法律挑戰。今年，他們會將此技術用於治療罕見的眼疾病。

　　相反，擁有Doudna和她的合作方專利的公司Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics的當天股價下挫近10%。這兩家公司也已融資數億美元。

　　就像基因測序一樣，CRISPR是一項基礎性技術。打個比方，如果生命是一本書的話，以前我們只能讀，現在我們則可以去寫。很多公司和研究機構都可以直接使用CRISPR來進行基因修改，國內科學家和研究機構近年來也取得了諸多突出進展，比如，在基因編輯靈長類等動物模型就世界領先。

　　不過在人們為CRISPR技術的發明激動不已時，由此引發的深層次的倫理和社會問題也引起了科學家的熱議。比如當你想到可以對生殖細胞或者胚胎進行基因編輯，這些對人種進化都會產生深遠影響。

　　未來，CRISPR的發展呈現的幾個主要趨勢，包括一些尚未開發的領域，比如我們現在可以很方便地修改一個基因序列，將來可能可以同時修改多個基因。要知道無論是癌症、心臟病、糖尿病、肝炎等疾病，要治療它們所涉及到的基因不止一個。

　　另一大趨勢是CRISPR技術與其他類型技術的結合，比如與基因測序、基因表達的分析、疾病的模型、藥物遞送等技術相結合，甚至與數學等基礎學科的跨界合作，以及在IT領域與機器學習相結合的大數據研究。

　　也正是因為有如此廣闊的應用前景，因此以目前的趨勢來看，CRISPR技術很可能會獲得諾貝爾獎。但對於該技術的研究仍然需要經歷時間的沉澱和檢驗，並不一定很快就會發生。至於諾貝爾獎頒給誰，儘管目前張鋒是擁有最多專利的科學家，但是在業內大多數同行看來，Doudna和Charpentier仍然是CRISPR基因編輯領域的先鋒。要想獲得諾獎，這兩位女科學家還需要各自獲得足夠多數量的專利。