PNAS：大腦膽固醇缺乏不僅影響神經功能，還破壞機體代謝

健康的大腦需要大量的膽固醇才能使神經細胞生長及正常工作。但在糖尿病患者中，膽固醇合成的主要調節因子SREBP2表達降低，導致大腦中膽固醇水平減少。近日，來自哈佛大學JosLin 糖尿病中心研究小組的一項研究發現，大腦膽固醇生成被抑制的基因工程小鼠表現出顯著的神經損傷癥狀。本文的主要作者，Heather Ferris博士表示，這一發現可能有助於解釋為什麼糖尿病患者發展為阿爾茨海默病的風險增加。

科學家們一直在研究大腦膽固醇在阿爾茨海默病中的作用，其中一個原因是攜帶膽固醇的載脂蛋白APOE的突變是該疾病最強大的遺傳風險因素。

星形膠質細胞，是哺乳動物腦內分布最廣泛的一類細胞，也是膠質細胞中體積最大的一種。它們伸展充填在神經細胞的胞體及其突起之間，起支持、引導和分隔神經細胞的作用。星形膠質細胞合成大腦中大部分的膽固醇。在他們最近的研究中，Joslin研究人員創建了一個小鼠模型，其中膽固醇合成的主要調節因子SREBP2的基因被敲除。

結果令人震驚。 「與正常動物相比，這些小鼠大腦非常小並出現多種異常行為。」Ferris說。

「這些小鼠不僅在學習和記憶方面遇到困難，它們也不能執行一些其他普通的日常行為，比如築巢，」本研究高級作者Ronald Kahn教授補充道，「這些現象有點兒像小鼠中的阿爾茨海默氏病，不過它們更加嚴重。」

奇怪的是，小鼠也表現出全身新陳代謝的變化，它們燃燒更多的碳水化合物，體重增加更少。

「關於這項糖尿病和阿爾茨海默病如何產生關聯，膽固醇如何調控這一過程的研究，我們只是剛剛開始，」 Ferris說，「雖然其他實驗室的研究人員認為高水平而非低水平的膽固醇更加可能與大腦疾病相關，但我們認為我們的模型可能更具臨床相關性。」

降低心血管系統中膽固醇水平的藥物可以極大地有益於糖尿病患者，但是血液中的膽固醇通常不能進入大腦，並且膽固醇在大腦中的代謝完全不同，她指出。

未來，研究人員正在創建小鼠模型，將低腦膽固醇模型與阿爾茨海默病或糖尿病模型結合。除了基因敲除小鼠，科學家還將觀察成年小鼠大腦膽固醇剝奪的影響。

參考資料：

Loss of astrocyte cholesterol synthesis disrupts neuronal function and alters whole-body metabolism

Cholesterol—Good for the brain, bad for the heart

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