取代錢學森成為美國麻省理工最年輕的華人終身教授，他究竟發現了什麼？

撰文：Robert Kolker

據美國《僑報》報道，2017年2月5日，美國麻省理工學院(MIT)理學院(School of Science)宣布晉陞五位副教授為終身教授，其中包括年僅34歲的著名華人科學家張鋒。張鋒由此超越取代錢學森，成為該校最年輕的華人終身教授獲得者。在美國麻省理工學院歷史上，錢學森在35歲時晉陞為終身教授，並曾在很長一段時間裡是麻省理工學院最年輕華人終身教授紀錄的保持者。

張鋒最著名的成就是基因修飾技術CRISPR-Cas9的發展和應用。他為此率先獲得了美國專利，並被視為諾貝爾獎的熱門人選之一。

（本文原載於《商業周刊/中文版》2016年第14期）

最動人的發明故事往往是這樣的：兢兢業業的發明者默默耕耘多年，最終實現重大突破。珍妮弗·杜德納(Jennifer Doudna)的經歷與此類似。這位52歲的生物化學家在夏威夷長大，就讀于波莫納學院(Pomona College)和哈佛大學(Harvard)，後來在加州大學伯克利分校(University of California at Berkeley)任教。

當科學界其他人似乎都盯著脫氧核糖核酸(DNA)這一所有生物的圖譜時，杜德納卻繪製了詳盡的RNA圖，長期以來RNA都被認為是執行DNA命令的忠實步兵。杜德納試圖更準確地弄清楚RNA在人類基因中所扮演的角色。多年來，DNA一直是其他大部分研究人員的研究重心。「我當然也曾經徹夜不眠，」她說，「想著這是不是正確的決定，我應該做這個嗎？」

2011年的一天，一位名為埃馬努埃萊·沙爾龐捷(Emmanuelle Charpentier)的法國微生物學家在一次會議上找到杜德納，希望探討一種名為Crispr的現象。在那之前，大多數生物學家即使聽說過Crispr，也都認為它是在細菌中發現的一種抗病毒機制。細菌利用這種機制發現入侵的病毒，並激活特殊的蛋白質綁定病毒的DNA，將其截除。

當時還沒有人成功地找到可行的方式，在更複雜的生物系統（比如人體）中引入並再現這種細菌的作用過程。如果有人能實現這一點，那就可能治癒疾病、改變基因編碼，甚至改變人類。這一切聽起來很科幻，當然了，直到沙爾龐捷告訴杜德納，Crispr似乎以一種奇特的方式與一種名為Cas9的蛋白質相互作用。

張峰（左）和杜德納（右）

兩人決定聯手，並在一年後發表了研究論文，詳細說明了他們如何用Crispr-Cas9編輯技術剪切和粘貼細菌基因——也就是說，在基因組的任意指定位置改變細菌的DNA序列組成。這項技術具有極大潛力。對人類基因組進行編輯，這種技術問世已經數年，但它速度慢、不精確，而且難度很大。

Crispr-Cas9最終可能會使得基因編輯過程像文字處理程序的搜索替代功能那樣簡單直接，說不定有朝一日我們可以利用Crispr基因編輯攻克阿爾茨海默病、精神分裂症或癌症。不久，這兩位科學家獲得了由矽谷出資的300萬美元生命科學突破獎(Breakthrough Prize in Life Sciences)。所有人都看好他們能獲得諾貝爾獎，稱他們的工作是本世紀最偉大的生物科技進步。「這是我做夢也沒料到的。」杜德納說。

這是個不錯的故事，但還有一個故事。這次的主角是麻省理工學院-哈佛大學博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard) 34歲的分子生物學家張鋒。張鋒生於中國，在美國艾奧瓦州長大。他很快成為哈佛大學和斯坦福大學的明星人物，痴迷於找到改變人類細胞的最佳途徑。

「我一直重點關注基因編輯。」他說。2011年，也就是杜德納結識沙爾龐捷的那一年，張鋒參加了博德研究所的一場會議，會上他聽到一位發言者隨口提到了細菌中的Crispr免疫系統。張鋒閱讀了能找到的有關這個課題的所有資料。他尤其重視一位加拿大生物學家2010年的論文，其中提到Cas9蛋白質的特殊作用。

2012年張鋒花了幾個月時間測試Cas9酶，並準備發表研究結果，杜德納和沙爾龐捷的論文也是那一年發表的。在張鋒的論文中（比杜德納和沙爾龐捷的論文晚了幾個月發表），他演示了自己如何成功地在Cas9酶幫助下用Crispr編輯了一個真核細胞的基因。在一些人看來，這其中的差別讓張鋒領先了杜德納和沙爾龐捷。像杜德納那樣編輯細菌的基因是一回事；而真正擺弄人類的基本構造則是另外一回事。

「Crispr」推廣

Crispr或能改變人類基因

每10年左右，就有一種顛覆性的全新基因技術問世。上世紀70年代是限制性內切酶，80年代是聚合酶鏈反應，90年代則是下一代基因測序。現在又出現了Crispr，它可能大大超越以上所有技術。

Crispr這個名稱是西班牙研究人員弗朗西斯科·莫伊察(Francisco Mojica)在2002年創造的，它是一個縮寫，全稱是「成簇的規律間隔的短迴文重複序列」(clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences)。人們認為這種技術或許能又便宜又快地解決任何基因編碼問題。「它是最基本的，幾乎跟晶體管一樣，」 Caribou Biosciences首席科技官安德魯·梅(Andrew May)說，「如果你將DNA想像成基本的軟體代碼，這些代碼支撐著電腦，也就是細胞，那你實質上就是在對這些細胞進行編程。你可以針對任何一段DNA並改變它。」 Caribou Biosciences是杜德納2011年參與創建的Crispr初創公司。

在大眾想像中，Crispr催生了一些令人恐慌的猜測，比如優生學、「設計嬰兒」以及侏羅紀公園這種源於人類傲慢的產物。Crispr可能改變遺傳特徵，從而永久改變物種性質。中國研究者嘗試用Crispr-Cas9技術修改人類胚胎。他們從未試圖將胚胎植入母體，而且結果最多也只能說好壞參半。然而這樣的嘗試震動了科學界的很多人。

「設計嬰兒」是指為確保小孩具有某些長處或者避免某些缺陷，在出生以前就對其基因構成進行了選擇

2016年6月，一個聯邦生物安全和倫理委員會批准賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的一組研究人員進行Crispr-Cas9技術的人體實驗，該研究小組獲得了在線音樂服務Napster聯合創始人西恩·帕克(Sean Parker)的支持。另外，業餘愛好者也在利用Crispr擺弄培養皿中的酵母菌，拼湊出一些天知道是什麼的東西。哈佛大學研究人員喬治·丘奇(George Church)似乎鉚足了勁兒，想利用Crispr復活長毛猛瑪象。

世界各地的研究人員都認為，由於Crispr技術的精確性，它對於治療杜氏肌肉營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)、囊胞性纖維症以及名為LCA 10的遺傳性失明等單基因疾病來說是一種完美的工具。「遺傳病有6000種左右，其中95%的疾病都沒有切實有效的治療方法，」位於馬薩諸塞州劍橋的Crispr初創公司Editas Medicine的首席執行官卡特琳·博斯利(Katrine Bosley)說，「時至今日，我們對人類基因以及如何創造基因藥物有了深入了解，而5年、10年前我們並不具備這樣的知識。」

阿斯利康(AstraZeneca)和諾華(Novartis)已經與Crispr初創公司展開合作，進行藥物的開發和推廣。除了用作治療手段，Crispr技術似乎還能增強癌症藥物的效力，改善艾滋病抗病毒藥，還能用來修改豬器官的基因，讓其更適合於人體移植。不出幾年，這項技術就能進入醫藥、農業、生物燃料等所有涉及基因的領域。在Crispr技術的幫助下，基因改造作物不必使用自身基因以外的任何基因，從而也就避免了轉基因的爭議。杜邦公司(DuPond)已經與Caribou合作生產一種蘑菇，這種蘑菇在切開後仍保持白色，不會變色發黑。杜邦告訴杜德納，公司有25種Crispr技術產品正在籌備中，包括玉米、大豆、小麥和大米等。

張鋒和杜德納有段時間關係不錯。他們和其他幾位分子生物學家一起加入了Editas董事會。2014年，美國政府授予張鋒首個Crispr-Cas9的專利。雖然媒體大張旗鼓地報道了杜德納和沙爾龐捷，但拿到錢的是張鋒，說不定還有青史留名的機會。

幾個月後杜德納離開Editas，幫助創建了一家新的初創公司Intellia Therapeutics，直接與Editas競爭風險資本投資。融資競賽開始了。比爾·蓋茨(Bill Gates)和Google Ventures參與投資了Editas的1.2億美元B輪融資，Editas2016年2月的首次公開募股(IPO)凈募資9440萬美元。Intellia2016年5月公開上市時則成功籌資1.129億美元。沙爾龐捷的Crispr技術公司Crispr Therapeutics尚未公開上市，就已籌集了1.98億美元風險資金，還與拜耳、福泰製藥(Vertex Pharmaceuticals)簽署了總計4.4億美元的合約。「我只能說，我們跟珍妮弗·杜德納在我的實驗室里做出了這個，」她在2014年對一名記者說，「我相信未來情況將會得到澄清。」Crispr相關技術公司共吸引了逾10億美元的風險資本和其他資金，哪怕這項技術及相關的專利歸屬仍然存在爭議。

法律訴訟接踵而來。2015年，加州大學伯克利分校的律師代表杜德納向美國專利商標局(U.S. Patent and Trademark Office)提出申訴，試圖剝奪張鋒和博德研究院所持的Crispr-Cas9專利權。相關訴訟程序2016年春季開始，但最戲劇性的還在後面。11月，杜德納和張鋒可能必須出庭作證，宣誓自己對這項堪稱當今最偉大生物學進步的技術擁有專利權。其中涉及的利害關係極大：數十億美元的收入，對尚未誕生的整個行業的控制，或許還有人類進化的未來。

外來者和土著

一個周五的傍晚，在加州大學伯克利分校，高高瘦瘦、開朗專註的杜德納坐在辦公室里，擺弄著Cas9蛋白質的一個3D列印模型。「其實對於基因編輯領域，我是個外來者，」杜德納說，「其他人本來就從事這個領域，但我們是從完全不一樣的角度切入。」

她將這個玩具隨時放在手邊，以便向來訪者解釋Crispr技術。她仍讚歎Crispr的功效是「一種民主化的技術。它為具備分子生物學基本知識、希望進行基因編輯的所有人打開了大門。」這其中包括那些可能希望設置新生兒基因的人。杜德納鼓勵以合乎倫理道德的方式利用Crispr技術，但她不贊成完全停止人體試驗。「你可以說這樣做根本就不對，但也可以說，在人工受精方面，診所已經每天都是這麼做的。」她的實驗室正在研究治療神經系統變性疾病亨丁頓舞蹈症(Huntington s disease)。

在杜德納講述的有關Crispr的事情中，她唯一猶豫的部分是對誰應居功的爭論。兩年來，加州大學伯克利分校和博德研究院就誰發明了Crispr-Cas9方法展開了日趨激化的公關戰，雙方都發布了眾多新聞稿和短視頻，宣傳自己的說法。杜德納表示，她的研究與眾不同在於其針對RNA分子。她說，其他人的研究重點都是DNA。這其中也包括張鋒。

這種技術或許能又便宜又快地解決任何基因編碼問題

再看看美國另一端。張鋒在劍橋的實驗室位於肯德爾廣場的博德研究院，步行到Editas辦公室只需5分鐘。肯德爾廣場是全世界生物科技投資和研究的集中地。與杜德納見面一周後，我拜訪了張鋒，他以熱情自信的笑容迎接我。

一張娃娃臉的張鋒樂觀開朗，急切想要討論自己的實驗室在Crispr技術上的最新進展：他發現了讓基因編輯更精確的方法；他想要測繪阿爾茨海默病等複雜大腦疾病的雄心壯志；還有他發現的與Cas9起到同樣作用的蛋白質（對此他擁有毫無爭議的專利權）。

如果說杜德納是基因編輯領域的外來者，那麼張鋒可以算是這個領域的土著，他曾經入圍英特爾科學獎(Intel Science Talent Search)決賽，從1993年起就致力研究DNA重新編程的課題，當時得梅因的一個課外活動項目組織他看了《侏羅紀公園》。

杜德納很希望影響公眾對Crispr的看法，但張鋒卻並不關心有關設計嬰兒的倫理道德爭論，他說那還遠著呢。

「

「所有人都應當關注的事情是，我們能夠如何推進這項技術，從而真正治療疾病。」

」

張鋒和杜德納一樣以低調的態度強調自己對Crispr的專利權。他並未提到杜德納的名字，但表示她與沙爾龐捷共同發表的那篇有關Crispr的重要論文實際上不比他早，因為他們一直研究細菌，而且利用Cas9蛋白質的方法也不同。「你必須在希望它發揮作用的實際系統中去測試，」他說，「其他辦法都不能完全預測會出現什麼情況。」

整個博德研究院顯然都支持張鋒的說法。2016年1月，博德研究院院長埃里克·蘭德(Eric Lander)在《細胞》(Cell)雜誌發表文章，詳細介紹了Crispr的歷史，並提到多年來做出貢獻的眾多研究人員。

不少杜德納的支持者都抗議說，這篇文章大大貶低了杜德納的貢獻。在隨後的激烈論戰中，杜德納說蘭德的文章「事實錯誤」。然而蘭德的整體論點——即當今的科學發現常常是集體成果——與杜德納不謀而合。「我不反對這一點。」她說。

那麼，專利制度是否應當允許人們分享榮譽？杜德納思索了一下才回答。「可能需要一些時間，」她說，「我才能有足夠的洞察力，來真正回答這個問題 。」

專利之爭

很多人都對張鋒獲得Crispr-Cas9專利感到意外，因為杜德納發表在先，而且申請專利的時間比張鋒早了7個月。其原因是：張鋒付了70美元加快申請進度。一些人認為此舉令人反感；筆者採訪的專利律師和專家則說，這可能是他避免自己的申請被認為與杜德納的申請相衝突的唯一選擇。無論如何，在張鋒2014年4月15日獲得他的首個專利後，加州大學伯克利分校幾乎立即修改了杜德納的申請以反駁張鋒的主張。隨後少數第三方（其身份尚未公布）發表簡報阻止杜德納。專利大戰由此展開。

博德研究院拿出了實驗室筆記和私人電子郵件證明自己的說法，即張鋒的想法為原創，而杜德納關於Crispr-Cas9將在人類身上發揮作用的預言「只是推測」。加州大學伯克利分校則稱張鋒的筆記缺失了重要信息，甚至表示博德研究院「隱瞞或錯誤地呈現了重要信息，意在欺騙」專利局。今年春天與一位法官的初步會議只是讓雙方口水戰進一步升級，加州大學伯克利分校的反對並沒有取得進展。接下來在所謂的對話階段，一個由3名專利法官組成的小組將負責裁定誰是Crispr-Cas9的發明者。

「伯克利實驗室將聲稱他們進行了基礎研究，」波士頓律所McDermott Will & Emery的知識產權訴訟律師薩拉·蔡平·哥倫比亞(Sarah Chapin Columbia)說，「而博德研究院實驗室會說，『我們將基礎研究放到了正確的方向上。』對於關心專利的人來說，這會是非常有意思的情形。」

還有一點很奇特。這場糾紛屬於專利「衝突」的情形（因為據稱雙方的專利主張相互抵觸），在推進過程中，它所依據的一套規則較申請提交時已經有變化。按照以前的規則，被認為「發明在先」的科學家會獲勝。然而依照新規，專利屬於「申請在先」者，與其他很多國家的專利制度一致。芝加哥律所McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff的合伙人、生物科技專利專家凱文·努南(Kevin Noonan)說，新制度假定先提交申請的人最具備圍繞發明打造一個行業的能力。

「

「因此現在我們並不是很關心是不是該這個人獲得專利，這或許不會更公平，但是會更簡單。」

」

雖然當前的專利制度鼓勵創新，但對發明者來說，一些專利規則很難稱得上公平——或者說對發明本身也是這樣。這個程序是否準確反映了不同的人同時做出相同發明的情況？科學家們分享數據和想法才讓科學得以繁榮發展，而「勝者全拿」的專利制度幾乎在迫使科學家保護好自己的寶貝。一旦專利受到質疑，由此展開的訴訟程序可能毫無情面。

或許這一程序的優點，充其量也就是能促使人們勉強接受某種交叉許可專利的安排。「這確實是聰明的做法，」努南說，「如果能和解，那就是雙贏。」如果其中一方獲勝，上訴過程可能又會耗上好多年。當然，評審小組不授予任何一方專利權也是有可能的。而且專利糾紛時間越長，其許可價值就會面臨越多的風險。

張鋒並非唯一一個試圖另闢蹊徑繞開這個專利的研究人員，他們希望找到Cas9以外能與Crispr共同作用的蛋白質。這方面的探索進展迅速：2016年6月《科學》(Science)雜誌發布一篇研究論文，證明這種技術不僅可用於修改DNA，還能用於RNA。不過其專利版本很有可能在人類臨床試驗階段失敗，或者面臨多年的延遲。

然而本案2016年4月的一份文件顯示，雙方曾討論和解，但未能達成。目前，眾多Crispr公司的投資者都在觀望。「我們知道風險很高。」風投公司Polaris Partners的凱文·比特曼(Kevin Bitterman)說。Polaris與風投公司Flagship Ventures、Third Rock Ventures一起幫助組建了Editas。比特曼說：「我們對知識產權進行了大量的盡職調查，對Editas的地位很有信心。」

在圍繞Crispr的紛爭中，專利可能不是最重要的戰線。畢竟專利只能保持20年；而歷史卻是永恆的。通常而言，諾貝爾獎委員會針對每項發現通常只會頒獎給最多三個人——不管實際上有多少人投身其中。

杜德納、沙爾龐捷和張鋒並非僅有的競爭者：媒體報道還稱讚了哈佛大學的丘奇(Church)、杜邦的菲利普·霍瓦特(Philippe Horvath)以及北卡羅來納州大學(North Carolina State University)的魯道夫·巴蘭古(Rodolphe Barrangou)為Crispr做的工作。杜德納為自己獲得大量關注感到高興，但也有點憂慮。「我最怕的是，為這些事分心太容易了，自己再也沒有心思全心全意投入科研。」她說。

不過，她也知道要真正取得進展需要資金。「治癒亨丁頓舞蹈症的辦法會來自學術實驗室嗎？」她問道，「不可能。我們是否擁有進行臨床試驗和所有相關工作的資源，能真正弄清怎樣將技術轉化成藥物？答案是沒有。這必須在商業環境中實現。」因此她欣然接受Crispr的商業方面。「我希望看到它得到利用。我希望看到它真正解決實實在在的問題。我不在乎由誰來實現，但如果有人能夠治療某種眼部疾病或鐮刀型貧血，那就太好了。我會樂見其成。」

工作中的張峰

張鋒也念念不忘完善這項發明。「對這個的炒作有很多，而有很多東西都是我們必須解決的，」他說，「這個系統在人體內的安全性如何？我們怎樣將它置入正確的器官？我們必須繼續解決這些問題。其他問題其實都無關緊要。」

陷入備受關注的重大科學成果之爭，這種感覺有多不自在？「我從事這項研究的動機並不是因為我想獲得專利，」張鋒說，「如果我們能治癒疾病，那才是推動世界前行的事。不是什麼專利、榮譽之類的。」

我告訴他，杜德納說的話幾乎跟他一模一樣，他停頓了很久。最後他做出了回答。「對我來說，我覺得首要目標是做點有用的事。」他說，「我覺得如果你真的做出一些有用的事，那就已經獲得回報了。世界會認識到你創造的價值，也會變得公平。」

編輯：楊熙、管文晶

翻譯：汪澤

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