如何理解精準醫學實施中的不確定性？

如何理解精準醫學實施中的不確定性？

一石激起千層浪，隨著2015年初奧巴馬在國情咨文中提出「精準醫學計劃」，2015年已成為精準醫學（precision medicine，又稱精準醫療）元年，「精準醫學」隨即在全球迅速升溫，引起了各國政府以及醫學界、科技界、產業界的廣泛關注和積極響應[1]。我國科技部也於2015年3月11日召開了國家首次精準醫學戰略專家會議，提出了適合我國國情的中國版精準醫學計劃，並規劃2030年前在精準醫學領域投入600億元。國家衛生和計劃生育委員會與國家食品藥品監督管理局先後出台若干行業標準，公布了首批試點單位名單，並積極推動將精準醫學發展計劃列入國家「十三五」科技發展規劃，這預示著精準醫學即將上升為國家戰略，醫學發展也將迎來新的契機[2]。

毋庸置疑，精準醫學為人類健康水平的提升勾勒出了美好的藍圖，發展前景廣闊，也為未來醫學的發展指明了方向。然而，醫學是一門特殊的學科，它比一般的自然科學具有更大的複雜性和不確定性。作為一個有著豐富內涵的複雜概念，需要對「精準醫學」進行認真地思考和謹慎地解讀，本文擬從事物發展的不確定性角度客觀辯證地審視精準醫學這一新生概念，以期達到客觀全面、防微杜漸之效。

1 精準醫學概念產生的背景

首先，精準醫學是對以往經驗教訓進行深刻反思後提出的，有其認識基礎，可以說是大勢所趨、水到渠成。進入21世紀後，隨著分子生物學技術在醫藥領域的廣泛滲透，國際大合作項目及成果可謂層出不窮，人們對生命及疾病的認識也日益深刻。然而，令人遺憾的是，這些成果並未給疾病的診療帶來實質性突破，與原定的預期目標大相徑庭。對此，科技界、學術界均有清醒的認識，例如，在人類基因組草圖發表十周年之際，Science和Nature分別發表了題為「等待革命」和「最好的尚未到來」的社論，指出當前距離人類基因組計劃最初描繪的美好前景仍然任重而道遠[3-4]；同時醫學界的有識之士也從各自角度出發，提出了多種醫學模式及醫學概念，以期實現醫學的革命性改變，如「4P醫學模式」、「TIDEST醫學模式」，並催生了許多新的醫學理念，諸如靶向治療、個體化醫學、轉化醫學等[5]。這些概念和理念儘管各有所指、各有道理，但往往是以偏概全、顧此失彼。

其次，精準醫學是生物醫學技術與數據科學廣泛交叉的產物，有其技術支撐，可以說是「萬事俱備，只欠東風」。隨著近些年基因測序技術的突飛猛進、臨床檢測數據的實時化和數字化、互聯網及雲計算技術的升級和普及，精準醫學所需的技術基礎及數據資源已經夯實，鑒於此，2011 年美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院及美國科學委員會共同發表文章，提出「邁向精準醫學」的倡議[6]。由此可見，精準醫學與先前的個體化醫學、轉化醫學等概念是一脈相承的，可以看作是轉化醫學的實踐版、是個體化醫學的升級版。

2 精準醫學的目標及內涵

根據維基百科的概念，精準醫學是根據患者個體特性而定製醫療決策、實踐和治療產品的一種醫療模式。對於美國版的精準醫學，簡單來說，正如奧巴馬所言，精準醫學就是「要在正確的時間，給正確的人以正確的治療。而且要次次如此。」[7]其中實際包括兩層含義，「精」即精確，「准」即準時、及時。長期以來，疾病的診斷主要依據病史、病症、體征和各種輔助檢查，以癥狀、部位、器官為疾病診斷依據的體系，這種診療方式很大程度上依賴於醫生的經驗，因此既不準確，又不及時。而精準醫學就是要顛覆這種傳統診療方式，從對「症」下藥改變為對「人」下藥，從而實現「未病先防」、 「已病早治」以及連續性的診療服務。

具體而言，奧巴馬版精準醫學可以理解為「兩步走」戰略，近期目標是通過擴大癌症基因組的工作促進更多腫瘤的成功預防和治療，其中旨在改善腫瘤防治的「百萬腫瘤基因組測序項目」已經啟動；遠期目標是建立一套系統的知識體系來推動精準醫學在更大範圍的實踐。其理念實質是以大樣本、大數據為核心支撐，全面覆蓋以個體為中心的基因數據、臨床數據、環境和社會人文數據，通過對數據的解讀明晰基因、環境、生活方式之間的相互作用關係，更加深入理解疾病發生髮展的機制和規律[8-9]。在此過程中，疾病分類將從單一生物標誌物分類模式，向一個多維整合的、動態的標誌物分類模式演變，從而實現「因人而異」預防措施和診療方法[10]。由此可見，精準醫學既不排斥「大樣本」和「大概率事件」，同時又能兼顧「個體差異」和「小概率事件」，其內涵是在共性的基礎上去尋找個性，實現了醫學實踐中普遍性和特殊性的完美結合。

3 精準醫學與不確定性

精準醫學既是美好理想，又是宏大計劃，實現理想和計劃不僅需要縝密的可行方案，而且需要在哲學層面的辯證思考。長期以來，追求事物的確定性已成為人們的一種固有思維方式，深刻影響著人類認識和實踐活動。科學的本質是對未知的探索，追求事物存在及發展過程中的規律性、有序性及必然性是科學得以存在的前提和不懈追求的目標。然而，隨著科學的發展及認識的深入，人們越來越發現現實世界是不確定的，現實世界的本性與我們的預期大相徑庭。現代複雜性科學和非線性科學表明，由於客觀事物本身存在多因素間的非線性相互作用，從而使其可能存在多樣的、不穩定的複雜狀態，表現為事物本身的無序性、偶然性、差異性和隨機性。可以這樣認為，不確定性具有一定的客觀性，根植於事物本身。人類實踐及科學探索雖然旨在追求確定性，但實質在於消除不確定性。

誠然，生命科學的發展為我們提供了新的知識和見解，使人們對生命的認識達到了前所未有的廣度和深度。然而，令人遺憾的是，這些新知識和新進展在解答了一些問題和疑問的同時，又以越來越快的速度產生出新的未解答的問題和疑問。醫學研究的對象是人體，而人體是極其複雜的，這種複雜性是產生不確定性的最基本原因，也是精準醫學實踐過程中必須要面對和合理解決的問題[11-12]。對此，學術界已經有了越來越清醒的認識，頂級學術期刊曾先後發文評論。Nature曾刊登一篇題為「生命是複雜的」的評論文章，文中指出，「生物學家看到的越多，顯現的就越複雜。」[13]而著名腫瘤生物學家Weinberg[14]在Cell上發表「完整的循環——從無盡的複雜性到簡單性再回到複雜性」則更加一針見血，在過去的40年里，從事腫瘤研究的科學家從最初面對無數難以理解的病理現象的困惑到樹立了還原論必勝的信念，再到最近幾年重新面對腫瘤這個疾病無盡的複雜性。

讓我們回到精準醫學這個概念，如前所述，其當前目標是通過整合多組學數據建立基於分子特性的腫瘤精確分類體系，並最終實現組合型靶向治療方案。在腫瘤的多組學數據中，我們僅以基因組數據為例，目前已證實細胞在癌變過程中存在大量的基因突變，而其中起決定性作用、可以驅動腫瘤發生髮展的基因突變卻並不多，這說明大多數基因突變對腫瘤發生和演進過程作用並不顯著，首先，如何確定並準確解讀這些關鍵突變並非易事；其次，腫瘤的高度異質性致使腫瘤細胞間存在不同關鍵基因突變的隨機組合，導致即便同一腫瘤亦可存在著不同的分子變異類型，而同一基因的改變又可存在於不同的腫瘤中，這種非一一對應性使得腫瘤與突變間的關係愈加複雜；再次，腫瘤細胞在治療過程中並不是完全被動的，腫瘤細胞可以通過自然選擇不斷進化或演化。這是由於作為基因改變表現出的一種性狀, 腫瘤是基因與環境相互作用的結果, 環境因素的作用造成了腫瘤細胞基因結構和功能的改變，並最終使腫瘤細胞更好地適應所處環境。因此，治療措施猶如一把雙刃劍，在殺死部分腫瘤細胞的同時也會帶來進一步的選擇壓力，促使新的突變的發生，導致腫瘤治療過程好似一場反覆的貓捉老鼠的遊戲，即，從發現靶點A—使用靶向藥物1—靶點突變或建立新旁路—癌症複發—尋找新靶點B—使用新靶向藥物2[9]。顯而易見，精準醫療的認識客體是高度複雜的——組成上的多層次（分子、細胞、組織、器官）、影響因素的多樣性（生物因素、環境因素、社會因素）及相互作用過程的非線性，每個環節的不準確均可導致不確定性的產生。

科學的認識論、方法論，也是整個科學活動存在著多種不確定性的來源，精準醫學也不能置身其外。科學是人對客觀世界的認識與看法，其本質是對未知的探索，科學的每一次進步都建立在已有知識的基礎上。由於歷史條件的限制，每一時期人們對客觀事物的正確認識總是有限的、具體的、相對的，因此科學的不確定性也存在於認識主體當中[15-16]。對於生命與疾病而言，我們現有的知識體系、科學模式（包括精準醫學模式）亦非盡善盡美，有些還是凌亂的、模糊的，未來有可能會被修正的。從方法論角度看，「精準醫學」試圖從分子水平上認識生命和疾病，其中仍然可以依稀看到「還原論」的影子。既然所有分子的簡單疊加並不等於整體的生命，面對複雜的生命和疾病，所有「還原論」的論調均需要我們慎重對待[17-18]。在具體操作層面，精準醫學涉及多種數據和信息的整合，任何環節的誤差和錯誤都可能影響精準醫學的精確性。例如，測序結果是否準確（由於隨機誤差及系統誤差的存在，絕對準確是不可能達到的，目前準確率可達99.9%）、臨床檢測是否客觀（臨床資料的判斷往往依賴於個人經驗，主觀性不可避免）、數據分析是否得當（數據來源無法涵蓋所有研究對象，數據是不完整的）、模型建立是否合理（特徵提取過程中主要特徵與次要特徵的判斷有時很難把握）。因此，精準醫學所追求的「精準」也只能是相對的、有條件的，百分之百的靈丹妙藥，即使在理論上也是不可能存在的。

4 結 語

不確定性是事物發展否定之否定過程的一個環節與狀態，其既具有風險的負面可能性，又具有機會的正向可能性。因此，對絕對確定性的否定，並不意味著一定要走向徹底的懷疑主義和不可知論。世界的真實情況也並非要麼確定，要麼不確定的非此即彼，而是兩者的相互交叉、相互融合。科學發展正是在不斷克服、戰勝自身的不確定性、獲取相對確定性的過程中實現的，是伴隨著從不確定性到確定性，又從確定性到不確定性的無限循環過程，這也是不斷認識與接近客觀真理的過程。對於精準醫學而言，夢想何時能夠照亮現實，我們不妨引用計算機及人工智慧之父圖靈的一句話，「我們的目光所及，只能在不遠的地方，但是可以看到，那裡有大量需要去做的工作。」

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