牙釉質線中的多模生物節律性
去年的夏天，熱辣的太陽掛在天空，紐約大學的古人類學家Timothy Bromage跑到塞普勒斯度假，好吧這算是我們這些臭老九為數不多的福利之一。正吃著美味的小羊排，突然腦中一驚，對，就是那種吃著好吃的東西，突然牙被石頭或者骨頭猛地磕了一下，接著就是一股尖酸，從後腦蔓延開來。
回到紐約之後，他立馬去看了下牙醫，不幸的是如果選擇修補牙齒，他將在接下來的3個月中忍受牙齒慢慢恢復的過程，這時候你可能需要改變自己的飲食習慣，甚至咀嚼方式。或者，我們花上五分鐘，把你這顆牙給拔了。
想到多數吃貨一樣，他選擇了5分鐘。其實，他背後還有更深層的咪咪。很早之前，他就打算用牙齒去做個薄片標本，用來測量他一直都在研究的哺乳動物恆牙所反映的新型生物節律(biorhythm)。這種生物鐘不是已經體系相對完整內分泌生物鐘，他所研究的"生物鐘"是一種周期更長，在不同物種上體現出非常明顯不同的新節律模型，周期從2天到14天不等。Bromage覺得這種生物鐘與生物的生長速率和壽命相關。
對於普通老鼠，這種生物鐘的周期是1天，獼猴是4天，綿羊是5天，而人類變化較大6-12天不等。他通過大量的哺乳動物活體牙齒和標本進行了統計和確認，亞洲象的節律周期為14天。(但是狗的牙齒似乎無法反饋出相關的節律性)
比較明顯的特徵就是，體型越大的哺乳動物速率更慢，也就是周期越長：簡而言之就是大型動物生長更緩慢，拉長了整個周期。而Bromage認為這種牙齒和骨骼的節律性是細胞分裂速率的宏觀體現，而周身的組織會不間斷的、周期性的接收到這種發育信號，而接受的頻率越高，動物便生長的越快。
這種節律的頻率不僅增加與體重相關，還與體重相關的其他關鍵因素相關，比如壽命、哺乳期的長度、代謝速率、發情期的長短甚至腰子的大小有關聯。以上的相關數據，只需要通過測量一顆牙齒便能得到，化石也可以，除了能夠推算出體型的大小，還有其他相關信息(當然是這一理論獲得大量數據的支持)。
如果你有任何靈長類動物的恆牙，Bromage高價收購，而且他看一眼就能指出這個牙齒主人叫啥，準確性簡直不亞於VGGNet。接著，他會給你還原該物種的壽命、腰子大小，以及發情期長短和上面我們提到的信息。這簡直難以置信，就像上帝將生命之門開在了牙齒上。
憑藉這一理論，他和他的團隊攬獲了2010年的普郎克研究獎(Max Planck Research Prize)和75萬歐元的獎金。接著，他將獎金用於研究血液樣本是否也能夠反饋出類似的規律，這是一項花費不菲，同樣曠日持久的研究。因為對於便宜的生物醫學常用的老鼠、小白鼠和馬都不存在這一規律，購買研究材料是一項大預算。
雖然在今年終於將結果進行了整理和發表，但是並沒有比較強關聯性能夠支持他的假設，而其它古人生物學家也對這一理論持懷疑態度。
也有人持支持態度，比如來自科羅拉多大學的生物人類學家Robin，他主攻形體大小進化方向，對人體和靈長類動物的成長有很深的理解。她覺得Bromage是少有的科研十分超前的科學家，而這種寂寞只有高手才能體會，世人會無視你的言論，但是就這個研究點而言還是有無限內容可以水論文的。
骨骼的關聯性
在1980s左右，那時Bromage還是個晉級的菜鳥小碩，就對牙齒產生了異常的興趣。他從早期的人種開始研究，那時就發現了牙釉質中周期性出現的條紋。那時候還沒有能對此解釋的理論，Bromage大膽的將此現象作為早期猿人3歲恆牙萌出的標誌，與非洲黑猩猩一致。這要比現代人要找很多。這也意味著早期猿人在各種參數上都是現代人類的萎縮版，
1991年，Bromage就證明了獼猴的牙釉質線的生長周期是4天，而早期猿人是7天。之後，2000年，他發現我們的骨骼有著類似的生長周期，骨骼中的類似條紋被稱為骨板層(lamellae)，老鼠的古板層成長中周期是1天，但是令他迷惑的是這與人類十分相近。這是怎麼回事？我們的骨骼成長要比老鼠慢多了，但是呈現出相似的骨板層線。
這簡直就是我人生中的一大bug，也是他理論的一個坑。直到2008年，他在閱讀自己學生的博士論文時，裡面描述道獼猴的骨板層生長周期是4天，就像他在1991年確定的牙釉質線周期一樣。晴空一道閃電：那麼，哺乳動物的牙齒和骨骼的生長周期可能是吻合的。如果成立，人的骨骼應該是7天為周期的骨板層，為什麼又和老鼠一樣了呢。
Bromage覺得需要將模型複雜化，他推翻了骨骼與牙齒的關聯性，而骨骼也被無情的排除在用來描述身體成長周期的量化研究上，甚至不被認為是一鍾組織(這讓德國骨科大夫很是尷尬)。而牙齒作為測量依據，採用了與樹木年輪類似的計量方式。原本牙齒和骨骼的聯繫是如此緊密，牙齒和骨骼的生長周期一致似乎也是渾然天成的，當我得到這個結論時，整整一周沒有和任何人說話，包括我老婆(看來科學家的世界觀破裂的時候不亞於失戀)。接著他又去一些骨骼和牙齒的組織學資料，發現獼猴，綿羊和人類的骨骼和牙齒生長周期確實一致，但其它動物則不一定了。
大腦的節奏
好吧，拋開不同部位的一致性，至少他們本質上反饋著我們的生長信號，所以信號源在哪呢？Bromage覺得可能和大腦中管理普通生物中的位置差不多，因為他所研究的生物節律總是以天為基本單位，沒有半天領頭的情況。就像秒針和分針，晝夜的節律影響著細胞分裂的速率。下丘腦可能是個關鍵，所以乾脆創造一個新的度量工具，一種具備多重指針來指明多周期交疊在一起的生物鐘。無論他在大腦中代表什麼，反正我們用來計數。
下丘腦也以另一種方式調節人體，通過刺激垂體，垂體進而釋放相關的激素控制其他器官。垂體前端控制我們身體的生長，垂體後端可以控制發情期的長短，也就是常稱的腺垂體和神經垂體。當然，功能上遠不止於此。
理論一出，就要進行實驗論證了。如果我們的大腦以穩定的節奏向外發送生長指令，那麼覆蓋全身的血管可能是攜帶這一信息的信使。
他馬上花了2周去採集6毫升的豬血，在33隻可憐的豬身上一共採集了1700個樣本，然後送到一個獨立實驗室測量其中995鐘不同的代謝產物成分，也就是他們身體在不同周期代謝生成的代謝產物。
在支付了30萬刀的分析費用後，在159中已經被人們所熟知的生物代謝產物中，有108體體現以天為周期的節律性。另外能體現出的周期性的代謝產物形成了一種以5天為單位的代謝周期，而這種5天的周期也是豬的牙釉質和骨板層的形成周期(是否看到了與爆肝戰士中類似的研究方法和周期性模式？)。一共有55中代謝產物以5天周期循環，還有月20種代謝產物以另外的節律活動。
他將這種生物節律稱為Havers-Halberg Oscillation，這一名字來源於17世紀首次提出骨板縫和牙釉質線的Clopton Havers和生物鐘之父Franz Halberg(死於2013年享年93歲)。
豬的問題
後來，回想起以Halberg 之名冠以這種生物節律似乎有所不妥。
生物鐘學家開始對這種多模生物節律理論懷疑，在Halberg早期的研究生涯中，他是生物鐘理論的先驅，他甚至創造了circadian(晝夜節律 )一詞。在他的後半生，他開始強調某種更長周期的節律，雖然當時沒有任何支撐，現在看來還是比較有遠見的。
Refinetti(伯依斯州立大學的生理學家)自己也嘗試過去尋找一周為單位的相關生物節律性，但是失敗了。他嘗試了測量馬血壓、血液中的乳酸濃度。而他認為Bromage所發現的豬的5-天周期節律得益於人類的工作日，也就是我們社會活動性的一個反饋。在過去周圍的環境在我們的一周為單位的活動周期影響下產生了相關的反應。但是與晝夜循環相比，還是晝夜節律更加明顯。
Bromage卻堅稱自己的發現與社會的7天周期性無關，因為豬的生活環境跟我們不一樣，它是穩定的，他又不上班，又不用開寫個屁會，寫個卵子的報告項目計劃，也不用調bug。而Bromage的理論本身和生物的社會生活周期並沒有直接關聯，它們服從的是內分泌的基礎代謝周期。而不幸的Refinetti沒有發現相關的周期性行為，要麼是他把周期的時間搞錯了，要麼就是度量的目標沒找對。一般這種情況下，我認為一個有著科學素養的科學家會繼續探索自己的方向，而不是出去亂逼逼。
另外，對於之前的理論命名，Bromage稱只是用來表達他對前人的高瞻遠矚的讚歎，並非對Halberg所有言論都腦殘般的支持和用戶。
更大的挑戰可能在於Bromage獲取數據的統計研究。一個是成本問題，另外就是實驗的難度。目前的數據所呈現的周期模式太少了，與他之前所設想的不太一樣。現在的科學界希望他能夠給出大量的統計數據和更長的時間跨度來支持這種5天的周期節律，並且證明這種規律服從統計特性。
Bromage也同意目前的實驗有不少缺陷，但是他也已經儘力在推進進度了。你要是天天被抽血你會緊張么，豬也一樣；另外一些豬發生了感染，這將影響樣本的採集工作。這對所有人來說是一項新型的實驗，存在缺陷是不可避免的，但是我們還是能從中獲取很多信息。
為了獲得更好的數據，他計劃在未來的實驗中以獼猴為研究主體，考慮更多的周期模式，雖然他們的牙釉質線周期是4天。而實驗時間將延長到一個月。通過訓練進行血液樣本的採集，從而避免豬可能面臨的壓力。
Bromage也提到他在豬身上發現的另一種5天的代謝產物周期行為：RNA，他覺得這也是一種重要的周期行為。
兩天--老鼠
血液樣本追蹤並非研究人員記錄生物節律的唯一手段，孟菲斯大學的劉教授稱，如果經費充足他將開展一個長周期多物種的基於 周期報告基因的觀察。這種基因以晝夜的方式被喚起，釋放相關的分子能夠被我們所捕獲到。如果能夠捕獲動物下丘腦中的這種分子，我們就能記錄他們是否在晝夜周期之外，還擁有其他的節律模式。現在可行性完全可以保證，缺的就是錢。
即便這種多模周期性節律能夠被證明與代謝產物有關，但是還無法證明是他們在控制動物形體大小，發情期的長短以及腰子的好壞。也只能體現不同動物在生長速率上的異質性。還是那句話：共現不代表因果。
Bromage這次很贊成，這還是一種假說，還有待驗證性。他還想著用人工培育的細胞進行實驗，通過改變他們的代謝周期，將原本一天一分裂的因素進行調節。變成多模是的分裂周期，這種情況下，如果成功，培育出來的老鼠會不是一種以2天為基本周期的動物呢？哈哈
原文翻譯自《Quanta Magazine》，是Simons基金會所支持的獨立出版物，該基金會致力於增強公眾對科學研究進展和趨勢的了解，特別是在數據、物理和生命科學相關領域的研究。
[鄰家乖蜀黍 via quantamagazine]
※SpaceX要送私人旅客去月球(繞一圈)
※兩種安全有效的醒酒藥
※在經期把魏吉娜黏起來？這不是個好主意
※想當年，美國政府也拿過一次奧斯卡
※Quora：奇怪的流行
TAG:煎蛋 |
※生物庫干血點中蛋白質的穩定性
※炎帝生物優質產品——生活系列篇
※高中生物細胞的多樣性和統一性知識點
※生物技術與新型生物標誌物助力多種疾病的診斷
※微生物驅動的紙質生物電池
※高中生物中具有專一性的物質歸納總結
※抗腫瘤四氫異喹啉生物鹼生物合成途徑中新機制的發現
※模式生物系列——體態優雅的秀麗隱桿線蟲
※蘭花栽培介質含有污染物及生物性的分別
※美研究人員建立量化生物多樣性的新模型
※土壤生物修復的局限性與原則
※生物多樣性對人類的重要性
※土壤微生物多樣性研究
※美國的一項低成本碳纖維項目，採用由生物質轉化的糖生產丙烯腈
※化石中發現未石化的生物物質
※最酷的沙漠動物和生物
※综述：气候变化对生物多样性的十大影响
※化石記錄中生物大規模的絕種
※茶人學習：土壤微生物的多樣性