全球兩百名科學家歷時5年，真核生命體人工合成取得里程碑式突破

3 月 10 日，《科學》雜誌發表了 7 篇文章介紹了世界上首個人工合成真核生命體在製造過程中所取得的階段性成果——在國際科學家的合作下，完成了人工合成酵母基因 16 條染色體中的 5 條。更為關鍵的是，其中的 4 條基因合成任務是由中國科學家完成的。

參與合成酵母基因計劃的中國科學家代表，自左至右依次為：李炳志、戴俊彪、楊煥明、元英進、沈玥

眾所周知，在生物領域原核生物和真核生物是劃分物種的重要指標之一，二者的區別就在於遺傳物質的複雜程度相差極大。基因工程中最常用的原核生物細菌的 DNA 大約有 400 萬個鹼基對（鹼基對是構成DNA的最基本單元，共有四種：腺嘌呤—胸腺嘧啶;胞嘧啶—鳥嘌呤）。過去的研究技術已經可以成功合成細菌基因組了。

但對比之下，以動植物為代表的真核生物的DNA就非常複雜了。以此次研究的酵母為例，大約有1200萬鹼基對，真菌、動物、植物等的就更多了，通常會包含數億至甚至數十億鹼基對信息。所以，要想最終實現對高級生物的基因合成，就要先從單細胞的真核生物酵母入手。

如上圖所示，科學家們正在試圖利用完全人工合成的DNA來創造酵母細胞

所以，一項名為釀酒酵母基因組合成計劃（Sc2.0計劃）的研究項目於 2012 年由美國科學院院士傑夫·伯克發起，美國、中國（天津大學、清華大學和深圳華大基因研究院）、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國10 所研究機構的 200 名科學家參與並分工協作，旨在重新設計併合成釀酒酵母的全部16條染色體。

這件事情的價值還在於，一方面可以幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題。截至目前，整個科研團隊對酵母的了解已經有了巨大的進步，包括什麼基因是維持酵母生命所必要的，什麼基因是酵母膨脹所必需的。研究人員從多次的試驗和錯誤中學到了很多：對遺傳密碼的細微改造已經可以決定細胞是死還是活。

另一方面，更為重要的價值在於，可以加速酵母的進一步基因工程化的應用。通過對酵母的重新合成，實際上是可以培養出不同用途的各類型酵母，例如，一些可將糖轉化成酒精的酵母可用於生產生物燃料或酒水，而有一些酵母則可以用於分解某些蛋白質。加速應用的過程可以使醫藥、能源、環境、農業、工業等各個領域都得到相符合的酵母。

然而，整個酵母基因合成的過程其實也並非純粹的「憑空造物」。該項目科學論文的第一作者、合成生物學家Sarah Richardson表示：「我們並沒有違背自然界的規律，編寫酵母基因組更像是一種馴化行為，而非創造活動——就如同人類並沒有創造出狗，而只是把狼馴化成了狗一樣的道理。」

對於這一觀點，整個團隊的看法相對一致，紐約大學Langone醫學中心的Jef Boeke解釋說：「我們現在所做的事情本質上就是加速酵母的進化。」

Jef Boeke

實際上，在過往的生物實驗中，生物學家們已經有了很多基因工程工具可供使用。比如，CRISPR / Cas9基因編輯技術可以允許生物學家完美的「減掉」一段基因並用另一段基因來替換，而DNA重組技術則可以「哄騙「細菌來生產人胰島素，從而用於糖尿病患者的治療。

相比之下，酵母項目要做的則是對整個遺傳組的重新編寫和合成。所以，操作難度也可想而知。這裡DT君將基因合成的完整的5個步驟做一下描述：

1. 在電腦上設計染色體

由於科學家編輯的是目前存在的基因組，而不是憑空捏造一個出來。所以，他們以電腦上酵母染色體的測序信息為基礎，做出小小改動。大多數改動都是致力於讓基因更加抗突變。這樣的話，科學家做的改動在未來才不會輕易地消失。

基因突變

在這一過程中，科學家除了要提防DNA中不攜帶任何遺傳密碼的填充區域，還要費盡心思找出那些酵母存活所必須的基因。「在它們身上動手你不得不小心行事」，Richardson說。

2. 確保設計的可行性

一個建築師可以天馬行空地畫出她想像中最美的建築，但如果工程師說這沒法建造，那就沒戲了。DNA設計也十分類似。染色體必須由DNA小片段組裝而成，而且這些片段還必須在特定位置進行粘合。但是，有時某些DNA片段在組裝過程中就是沒法粘合。

3.製造DNA

16個酵母染色體中的每一個都包含100,000個DNA的鹼基對。但現在，還沒有DNA 「印表機」 能夠完美地穩定產出那麼多鹼基對。所以，科學家不得不分塊製造DNA，每次60到100個鹼基對。「每個片段都要分別合成，並與我們的設計進行比對，以確保萬無一失，」 Richardson說。

實驗室工作人員能夠通過組裝大約十個這樣的基因塊來製造含600個鹼基對的DNA碎片，然後，他們再把這些大碎片粘合起來，循環往複，直到造出10000個鹼基對的基因鏈。

4. 將原始染色體置換為人工合成染色體

在安全性經過嚴格檢查的情況下，新的合成染色體被一塊一塊地插入，而不是同時插入——這是個非常辛苦的過程。如果期間有哪個基因片段有誤導致整個細胞死掉，他們就知道那段遺傳密碼有問題了。

5. 把所有人工合成染色體封裝進一個酵母細胞

之前的四個步驟只是製造一個染色體的工序，而酵母共有16個染色體。在合成之前，這16個染色體會各自分布在不同的酵母菌株中。

接下來會進行一個很麻煩的操作，科學家需要讓酵母菌株進行交配繁殖，這樣所有的16個染色體（加上一個額外的全新染色體），才能全部進入到同一個細胞中去。

但這並不一定意味著創造了一個全新的物種——酵母2.0從外表和運作機制上都跟普通酵母細胞並無二致。

酵母細胞

總之，科學家反覆在強調，他們並不是在無中生有的創造生命。「我們並不是從一堆沒有生命的化學物質開始，混合一下然後突然就跳出來生命了，」Boeke說。「我們是從一個有生命的細胞開始，去置換裡面的DNA。」

但科學家做的這件事依舊令人著迷——他們不是在創造生命，他們是在美化生命。

這只是開始？更加驚人的人類基因合成

儘管酵母基因組合成計劃的最終目標還沒有徹底完成，但一個更加雄心勃勃「基因組計劃」已經被反覆討論了。它的目標是合成更高級形態的植物或動物的基因組，甚至人類的基因組也被考慮在內。

但這項計劃還沒啟動就已經引起了眾多生物學家、環保主義者和倫理學家的擔心，他們說，這樣的想法是不切實際的，而且還牽涉到十分棘手的倫理道德問題——尤其是一旦基因合成後的生物進入自然界，可能會帶來意想不到的損害。

對此，北卡羅來納州立大學基因工程和社會中心的高級研究員Todd Kuiken表示：「這十分類似於眼下的物種入侵。」

物種入侵

更有甚者還認為，恐怖分子會利用這一技術製造出危害極大的生物武器。所以Boeke說，酵母項目目前也採取了謹慎入微的保障措施和嚴格的審查制度。但他承認，最終合成人類基因組仍是一個大概率事件。

「當前人們最大的擔心就是我們會在哪一天突然「造」出一個人來。」Boeke說，「而我們也非常堅持，我們的技術只應該應用在與疾病治療有關的的細胞工程上面，不應該試圖真的創造出一個活生生的生物出來。」

此外，單純從技術的角度來講，加利福尼亞州拉霍亞合成基因組學的科學家Daniel Gibson也持保留態度。他對《麻省理工科技評論》表示，負責酵母項目的團隊所使用的技術還不夠先進，這樣的技術是無法人工合成人類基因組的。

同時，龐大的花費也沒有被考慮在內，僅僅是合成這些酵母基因組將花費約125萬美元（還沒有考慮昂貴的人力成本），以此類推，合成人類的DNA大概要花費大約3億美元。

更關鍵的是，酵母項目的團隊顯然還低估了環境對於人工合成生物的潛在影響——自然界與實驗室可是兩個世界。Daniel Gibson說：「創造這些生物的目的就是讓它們在實驗室環境中生長。」

Daniel Gibson

所以，就目前的情況而言，人工合成的人類染色體在未來主要還是會在基因治療中發揮重要的作用，例如，用一個小型的人工染色體替換掉人體內某個有缺陷的的單個基因。哈佛大學的生物工程師Pamela Silver對《麻省理工科技評論》表示，有朝一日科學家們可以實現輕鬆地設計和構建染色體，而不是像現在這樣需要一支龐大的科研隊伍。

就當下而言，考慮合成人類的基因還為時過早，即便這一天會到，那應該也是很久以後的事情了。

反而，更加註重現在的基因合成技術要來的實際一些。恰如Silver所說：「無論合成什麼，一個技術的飛躍都是很有必要的，這樣才可以使得它發展的更快更好。」

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