自噬是幹細胞抗衰老的手段

作者：孫學軍

來源：科學網

自噬是細胞對抗惡劣環境的重要手段，例如在營養缺乏或高溫氧化等惡劣環境下，細胞可以啟動自噬，達到應對細胞應激保護自身的目的。研究發現，自噬也是許多物種對抗衰老的一種措施。最新研究發現，造血幹細胞也利用這種方法維持自身的年輕化。這給許多造血相關疾病的治療帶來新的思路。其實人體內的幹細胞類型非常多，這些細胞對維持各種特定組織的穩態十分關鍵，如果幹細胞維持乾性都需要類似的機制，那麼激活幹細胞自噬可以作為一種比較可行的抗衰老手段。但是腫瘤幹細胞是癌症惡變和轉移的重要因素，激活幹細胞自噬會不會導致腫瘤的發生和惡變。這需要進行針對性研究，弄清楚腫瘤幹細胞和正常組織幹細胞的差異，才能建立安全的干預措施。

考慮到本研究認為線粒體自噬能減少幹細胞內線粒體數量，降低線粒體活性，誘導細胞進入休眠狀態，減少線粒體代謝引起的氧化應激。另外一種影響幹細胞的重要因素是低氧條件，研究表明骨髓屬於生理低氧環境，在這樣的環境下有利於細胞維持幹細胞特徵，其他如神經幹細胞集中分布的大腦室下區也屬於血流不豐富的低氧區域，利用低氧培養比普通常氧培養幹細胞增殖能力更強。研究一般從低氧誘導因子角度分析低氧能提高幹細胞的耐受能力。如果把這些研究結合起來，可以認為低氧環境對於線粒體活性比較低的幹細胞有利，因為線粒體本質上屬於對抗氧氣毒性的細胞器，數量少對氧濃度更敏感，所以幹細胞不喜歡在氧濃度比較高的環境下生存。這或許是一個現象的兩個角度。

造血幹細胞線粒體激活，代謝模式從糖酵解轉變為氧化磷酸化，這樣可以提供更多能量，並增加線粒體代謝產物，如α酮戊二酸，這種物質可以作為表觀遺傳酶底物和輔助因子發揮作用。造血幹細胞必須進入休眠狀態才能維持幹細胞數量。自噬通過清除線粒體在驅動幹細胞進入休眠狀態十分關鍵，可以使氧化磷酸化轉變為糖酵解代謝模式和休眠狀態。自噬被阻斷能造成造血幹細胞處於氧化磷酸化代謝模式，導致表觀遺傳重編程和幹細胞分化。衰老動物67%的造血幹細胞無法激活自噬，結果處於氧化磷酸化代謝模式，表現為血液中性顆粒細胞增進等表型，另外33%的幹細胞處於激活自噬，使老年動物骨髓內這些幹細胞仍然保持休眠和年輕狀態。通過刺激自噬，保持幹細胞處於休眠狀態將成為抗衰老的治療新策略。

加州大學舊金山分校的研究人員發現了控制血液和免疫系統衰老的關鍵機制，這種機制就是自噬是成體幹細胞維持活力的關鍵條件。這一發現有助於找到用來減緩或逆轉與老化相關的慢性炎症疾病、貧血、血液癌症及危機生命的感染疾病的治療方法。該研究結果已於3月9日在《自然》發表。

研究發現自噬過程不僅起到處理細胞廢物的作用，對於維持造血幹細胞造血功能也是必不可少的。造血幹細胞是血液細胞的成體幹細胞，具有長期自我更新能力和分化成各類成熟血細胞的潛能，如生產紅細胞和血小板。

研究人員發現，自噬過程通過將具有代謝活性的造血幹細胞轉變為靜息狀態，從而實現對造血幹細胞的監控檢查，這種靜息狀態類似於冬眠。這種檢查伴隨著造血幹細胞的生命活動將一直存在。

據高級科學家Emmanuelle Passegué博士說，「自噬能誘導幹細胞冬眠的生物學作用以前完全未知。」Passegué小組發現，自體吞噬過程未正常激活會對血液系統產生深遠影響，能導致某些血細胞類型產生不平衡。將其移植到經照射的小鼠中時，類似於骨髓移植，自噬缺陷還降低造血幹細胞再生整個血液系統的能力。研究還發現，老齡鼠體內70%造血幹細胞未經歷自噬過程，這些細胞表現出功能障礙特徵。然而30%造血幹細胞經歷自噬過程，這些細胞的生物活性與新生造血幹細胞相當。

Passegué指出：研究人員已經發現了多種組織特異性幹細胞，這些幹細胞的生理功能均隨著細胞年齡的增加而下降。這是一個嶄新地研究領域，是Passegué實驗室小組近年來研究的重點。

第一作者Theodore Ho進行了大量實驗和分析，比較了老齡鼠和年輕小鼠造血幹細胞特徵，所有小鼠的基因組均進行了編輯改造，不經歷自噬過程。發現年輕小鼠中自噬缺陷能導致造血幹細胞早衰。其造血幹細胞外觀和各種類型血細胞比例發生異常。

以前研究表明，自噬過程引起細胞內「囊」形成，可吞噬和消化生物分子和線粒體等細胞結構。但研究發現，基因程序性自噬缺失激發造血幹細胞中DNA修飾。這些「表觀遺傳」DNA修飾改變了基因表達活性，改變了造血幹細胞發展命運。這些修飾觸發了某些血細胞不成比例的產生，並降低了造血幹細胞在移植時再生整個血液系統的能力。表現出高頻自噬過程的少數老造血幹細胞能夠保持他們的線粒體活性和代謝活動檢查，並且可以在移植後重建一個健康的血液系統，類似於年輕小鼠。這一發現可能提供一個有趣的治療方法，用於重新激活所有老化造血幹細胞的自噬過程，減慢血液系統的老化。希望能找到一種方法真正改善幹細胞，通過預防血癌發展以及提供更好的免疫系統，從而利用這種方法造福老年人。

參考資料：

TheodoreT. Ho et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and oldstem cells, Nature (2017). DOI: 10.1038/nature21388

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