厲害了！這些「中國研究」改變了世界腫瘤治療

我們有信心相信，中國的腫瘤學臨床研究已經走向了世界！

作者丨渝小蘇

來源丨醫學界腫瘤頻道

3 月 11 日，一場腫瘤醫學領域的饕餮盛會--北京希思科臨床腫瘤學研究基金會、中國臨床腫瘤學會與賽諾菲公司合辦的「腫瘤治療藝術·CSCO 賽諾菲胸部腫瘤及血液移植高峰論壇」在上海隆重召開。國內臨床頂尖專家聚集一堂，共同探討胸部腫瘤及血液移植領域的焦點問題。

照片順序（從上到下，從左到右）：廣東省人民醫院吳一龍教授、上海市肺科醫院周彩存教授、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授、北京大學人民醫院黃曉軍教授、大會現場照片、專家討論照片

在開幕式現場，眾多專家對腫瘤領域的「中國製造」進行了回顧，並提出了自己的觀點與思考。讓我們一同回顧這些改變中國臨床腫瘤治療史的研究，向這些研究者們致敬！

上·肺癌篇

起丨中國初試啼聲，開啟肺癌個體化治療時代

事件前情：十多年前，人們發現 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）作為二三線治療方案能改善晚期非小細胞肺癌患者的生存期，尤其是亞洲不吸煙的肺腺癌女性患者。該發現激起了腫瘤界的極大興趣：EGFR-TKI 能否與標準一線化療方案媲美？什麼是靶向治療最佳的療效預測因子？

廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊發起的IPASS研究結果回答了這兩個問題：在EGFR突變陽性的患者中，一代EGFR-TKI吉非替尼組的無進展生存期顯著優於紫杉醇-卡鉑組。該研究發表於2009年《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》。這是中國肺癌學者第一次在NEJM發表臨床研究，一舉奠定了EGFR基因突變作為療效預測因子的重要地位，開啟了肺癌個體化治療的新時代。此後，中國肺癌研究躋身國際一線行列，中國大陸肺癌學者從「趕潮人」轉變為「弄潮人」。

意義評價：中國的肺癌研究正在引領著精準醫療，IPASS 研究是里程碑，代表著精準醫學發展的分水嶺。通過它，我們第一次知道了什麼樣的靶點能夠讓什麼樣的病人取得臨床獲益，也確立了 EGFR 突變在個體化肺癌治療中的重要地位。--吉林省腫瘤醫院 程穎教授@2017AOO

承丨能否再往前走一步？找出靶向治療耐葯機制

事件前情：雖然 IPASS 開啟了 EGFR-TKI 的一線治療時代，但是其耐葯問題逐漸湧現：即使用 TKI 的患者中，50% 以上會出現 T790M 突變，繼而出現耐葯。對此，腫瘤界又提出了新的疑問：三代 EGFR-TKI--T790M 抑制劑有多大的臨床應用價值？

同樣是吳一龍教授等人率領的國際研究團隊，進行了一項新研究--AURA3，其結果證實：第三代 EGFR-TKI 奧希替尼較順鉑-培美曲塞能顯著延長 EGFR T790M 陽性肺癌患者（包括腦轉移患者）的無進展生存期。前不久，AURA3 正式發表於《新英格蘭醫學雜誌》，標誌著 T790M 抑制劑成為 EGFR-TKI 耐葯後 T790M 突變患者的優選治療。

意義評價：AURA3 證實了精準治療絕不是「虎頭蛇尾」，而是從一開始可以堅持到最後：找到靶向治療的耐葯機制，效果一定會有更好改善。--上海市肺科醫院 周彩存教授@2017 AOO

轉丨憑本土創新突破瓶頸！化療聯合靶向的優化

事件前情：除了在單獨靶向領域的創新，學界也開始探索化療聯合靶向藥物的優化之路。2006 年，發表於 NEJM 的美國註冊研究 E4599 顯示，與傳統化療相比，化療聯合貝伐珠單抗能讓歐美晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者顯著獲益，其總生存期超過 1 年，給化療領域帶來了極大鼓舞。

在上海市肺科醫院周彩存教授帶領下，一項在中國人群中驗證該聯合方案的 BEYOND 研究取得了比 E4599 更為優異的陽性結果，並於 2015 年發表在《臨床腫瘤學雜誌（JCO）》。

這項研究並不是 E4599 研究的簡單重複，而是植入了很多本土化的創新設計。例如，根據國內臨床實踐紫杉醇的劑量由 200/㎡ 減少到 175/㎡，進行了性別、吸煙狀態、年齡和 EGFR 突變的分層等。

結果顯示，貝伐珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇組患者的無進展生存期為 9.2 個月，總生存期為 24.3 個月，顯著優於安慰劑聯合化療組，且無論 EGFR 突變狀態如何，都能從化療聯合靶向的治療中獲益。

意義評價：在肺癌研究中，改善總生存期的研究很多，但是改善半年以上的為數不多。BEYOND 完完全全做到了。--上海市肺科醫院 周彩存教授@2017 AOO

合丨如何平衡療效與安全？證實亞洲最佳劑量

事件前情：多西他賽作為紫杉類抗腫瘤葯，是晚期非小細胞肺癌重要的一線化療藥物，但長期以來它的使用劑量存在東西方差異：日本和韓國的學者用 60mg/㎡，而歐美以 75mg/㎡ 為主。那麼亞洲人的最佳劑量竟是多少呢？

中山大學腫瘤醫院張力教授等人發起的 TFINE 研究解決了這一疑惑。該研究比較了不同劑量的多西他賽聯合順鉑作為一線化療治療晚期非小細胞肺癌後單葯多西他賽維持治療的效果，證實對於晚期肺癌患者，多西他賽維持治療的耐受性良好，患者的無進展生存期得到了改善；多西他賽 60mg/㎡ 較 75mg/㎡ 相比療效相當，但安全性更好，尤其腹瀉發生率明顯降低，建議為亞洲人群的優選劑量。

意義評價：治療是療效與安全性的平衡。TFINE 研究證實 60mg/㎡ 多西他賽與 75mg/㎡ 相比，無進展生存期、總生存期都差不多，而安全性好很多，這是不爭的事實。--上海市肺科醫院 周彩存教授@2017AOO

揚丨探索沒有止境，輔助與新輔助孰優孰劣？

事件前情：2014 年，非小細胞肺癌 meta 分析聯合組發表在《柳葉刀》的一篇 meta 分析確定了新輔助化療對比單純手術在可手術切除肺癌患者中的重要地位，其死亡風險顯著降低 13%，但新輔助化療和輔助化療孰優孰劣尚無定論。

在吳一龍教授帶領下，國內啟動的多中心研究 CSLC-0501 對比了多西他賽聯合卡鉑方案用於 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者在新輔助化療和輔助化療兩組的療效，數據顯示輔助化療的無進展生存期和總生存期方面優於新輔助化療，但未達顯著統計學差異。該研究入選了去年世界肺癌大會的壁報展示。

中·乳腺癌篇

守正丨堅守創新，化療藥物仍是基石

事件前情：2016 版《中國晚期乳腺癌診療專家共識》中指出，蒽環或紫杉類藥物是晚期乳腺癌患者的首選化療方案，但是其耐葯後的治療選擇有限，通常僅選擇口服卡培他濱。

為了探尋更好的蒽環/紫杉耐葯後方案，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授等人開展了一項III期臨床研究--UTD1，證實 UTD1（國產埃博黴素轉基因類似物，較傳統研發的埃博黴素相比療效一致，但安全性明顯提升，血液學和神經毒性明顯減輕）聯合卡培他濱對比卡培他濱單葯，在蒽環和紫杉類藥物失敗的晚期轉移性乳腺癌患者中更具療效和安全性，可作為此類患者的有效選擇。

徐兵河教授在去年 ASCO 年會上對該研究進行了口頭報告。UTD1 研究成為了第一個 ASCO 口頭報告的中國乳腺癌研究，並受邀發表於今年的《柳葉刀·腫瘤學》雜誌。UTD1 研究的成功表明，一些經典但是仍有缺陷的化療藥物經過創新性研發，依舊可以煥發新面貌和活力。如何在保證療效的同時降低化療藥物的毒性，這是精準時代化療葯的重要機遇和挑戰。

意義評價：近年來，對靶向、免疫藥物的研究很熱，化療葯仍然是治療的基礎。乳腺癌治療的特點之一就是幾乎沒有單用靶向的治療方案，很多都是化療聯合靶向從而改善患者的生存。因此，進一步開發、優化化療藥物至關重要。--中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河教授@2017AOO

出新丨有時陰性結果比陽性更有意義！

事件前情：作為 EGFR 和 HER2 的雙重抑制劑，阿法替尼在非小細胞肺癌領域效果顯著。那麼，對於 HER2 陽性乳腺癌是否也有顯著效果？

徐兵河教授領導的 LUX-Breast 1 研究給出的答案是否定的：對於既往接受過曲妥珠單抗方案的 HER2+ 轉移性乳腺癌患者，應用阿法替尼聯合化療並不優於曲妥珠單抗聯合方案，甚至其總生存期明顯劣於曲妥珠單抗組。

徐兵河教授在大會討論中說，該研究原本是「優效性」的設計，但在入組 500 例的時候發現實驗組療效未體現出優勢，反而毒副作用更嚴重而終止入組。儘管是陰性結果，僅用 1 個月時間《柳葉刀·腫瘤學》「論文審核快速通道」就得到發表。

意義評價：有時候，即使陰性結果可能比陽性結果更具有科學和臨床意義。這個研究表明，很多時候耐葯後並不一定都需要換藥治療，繼續原葯治療也可能是很好的選擇。--中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河教授@2017 AOO

縱橫丨行業協同，向世界發出中國聲音

事件前情：三陰性乳腺癌（ER-，PR-，HER2-）是預後最差的乳腺癌亞型，其死亡人數佔全美女性癌症死亡人數的 5%。近年來中國學者在 CBCSG（中國乳腺癌臨床研究協作組）中，圍繞該領域開展了許多多中心原創性臨床試驗，使中國在三陰性乳腺癌領域的研究獲得了國際領先地位。

在轉化醫學研究方面，軍事醫學科學院附屬醫院江澤飛教授領導的 CBCSG 004 納入了 6 家 CBCSG 成員單位，是第一個前瞻性、多中心評估檢測循環腫瘤細胞（CTC）與三陰性乳腺癌生存預後的相關性研究。研究結果證實，基線 CTC 是此類患者無進展生存期的獨立預後因素。

臨床研究方面， 由復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授等人領導的 CBCSG 006 研究，12 家 CBCSG 成員單位共同參與，對轉移性三陰性乳腺癌的化療方案進行了優化探索，結果發現順鉑聯合吉西他濱的方案優於紫杉醇聯合吉西他濱。為鉑類在三陰性乳腺癌的應用提供了進一步的證據，該研究發表於 2015 年《柳葉刀·腫瘤學》雜誌。

意義評價：在三陰性乳腺癌領域，中國學者發表的文章數僅次於美國。在全球發表三陰性乳腺癌文章數最多的前 10 位學者中，中國佔了 2 席（其中復旦大學附屬腫瘤醫院的邵志敏教授排名第 5）。--中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河教授@2017 AOO

求精丨晚期乳腺癌化療的優化嘗試

事件前情：多西他賽/卡培他濱（TX）是晚期乳腺癌的標準化療方案之一，而長春瑞濱聯合卡培他濱（NX）方案在國內外均有應用，能否替代 TX 方案呢？

為此，徐兵河教授等人進行了一項 TX 對比 NX 的晚期乳腺癌 III 期臨床研究，結果顯示 TX 方案的無進展生存期顯著優於 NX 方案（兩組應用 6-8 周期後均以卡培他濱單葯維持），提示 TX 序貫單葯卡培他濱維持治療療效更好，是一種有效的一線治療方案。

值得注意的是，在既往接受紫杉類輔助/新輔助治療（占試驗中意向治療人群的 70%）後接受多西他賽聯合卡培他濱（TX）方案，較NX方案也能有顯著獲益。說明多西他賽晚期一線療效不受既往紫杉（新）輔助治療影響。

意義評價：這個研究提示，傳統的 TX 方案可能是三陰性乳腺癌可選的方案。--中國醫學科學院腫瘤醫院 徐兵河教授@2017AOO

下·血液腫瘤篇

上海方案：可作為「遺產」的框架性成果

事件前情：急性早幼粒細胞白血病曾是一種極為兇險，死亡率很高的惡性血液疾病。從死亡率極高的疾病，到今天長期緩解率高達 90% 以上，中國學者做出了巨大貢獻。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海血液學研究所陳竺院士團隊應用全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）對急性早幼粒細胞白血病進行聯合靶向治療，使得急性早幼粒細胞白血病的五年無病生存率躍升至 90% 以上，達到基本「治癒」標準。

同時，從分子機制上揭示了 ATRA 和砷劑是如何分別作用於急性早幼粒細胞白血病致病分子 PML/RARα，將白血病細胞誘導分化和凋亡，從而達到疾病治療的目的。

「上海方案」是一項真正的結合臨床與基礎的研究，是東方傳統醫學和西方醫學結合的典範，開啟了在惡性血液疾病中轉化治療的重要篇章。領銜該方案的陳竺院士因此在 2016 年獲得了美國血液學會（ASH）頒發的歐尼斯特?博特勒獎。

意義評價：「上海方案」被譽為「從實驗桌到臨床轉化醫學概念的遺產和框架性成果」，許多腫瘤權威專家認為這是「在國際血液學上掀起了一場革命」。

北京方案：開啟「人人擁有供者」新時代

事件前情：在上個世紀造血幹細胞移植研究者眼中，單倍型移植曾經是「禁區」，人們一直期待能夠讓單倍型相合移植體系達到與同胞相合移植的同等療效，讓供者不再成為移植的阻礙。

「北京方案」是基於 G-CSF 誘導免疫耐受的單倍型移植方案，凝聚了中國造血幹細胞移植團隊幾代人心血，它的療效已經獲得了國際同行的認可。據中國、美國、歐洲骨髓移植登記組 2015 年數據顯示，單倍型移植佔比分別為 51.7%、12.5% 和 11.6%，「北京方案」的廣泛應用將使全球造血幹細胞移植進入快速發展期。

以「北京方案」為基礎的研究總計在國際會議報告 40 余次，申請人近 6 年 7 次被邀在歐洲血液年會、美國、歐洲骨髓移植年會作報告。2016 年血液移植國際權威教科書《托馬斯移植》納入「北京方案」。北京大學人民醫院黃曉軍教授也由此獲得了「歐洲骨髓移植協會聖安東尼成就獎」和「國際惡性血液病大會傑出貢獻獎」等諸多獎項。

意義評價：「北京方案」突破了歐美研究者眼中的「禁區」，讓供者來源這一世界難題得以解決，開啟了讓全世界「人人都有供者」的新時代。

結語：這些「中國製造」的臨床研究足以證明，我國腫瘤學的發展已經取得了令世界矚目的成就。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索，相信在無數腫瘤學研究者的努力下，我國的腫瘤研究一定能取得更多矚目的成就，創造更加輝煌的明天！

SACN.ONC.17.02.0483u 有效期至2018年9月

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）