木豆素：對抗丙型肝炎病毒的耐藥性

由丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的急慢性丙型肝炎已成為全球性嚴重威脅人類健康的疾病。目前全世界已有超過 1.7 億人感染了 HCV，僅在中國就有超過 3800 萬的感染人群。丙肝的標準治療方案 (Standard of Care, SOC) 在過去很長一段時間依賴於利巴韋林和干擾素，該治療方案存在很多的不足：如治療周期長，毒副作用大，病毒持續響應率低等。隨著直接作用於病毒抗 HCV 藥物 (Direct Acting Antivirals, DAAs) 的批准上市，丙肝的治療已然發生了革命性的改善。尤其是在 2013 年底由美國 FDA 批准上市的 Sofosbuvir，其對所有基因型的 HCV 病毒都表現出較強的抑制活性。人們甚至認為 Sofosbuvir 是 HCV 病毒的終結者。顯然，這樣的觀點過於樂觀。丙肝的臨床治療還面臨很多的挑戰：如病毒耐葯、基因 3 型患者的治療、昂貴的治療費用等。因此，研發新型抗 HCV 藥物仍然是藥物研究和開發的一個熱點。

圖 1. 天然產物木豆素 (Cajanine) 的化學結構

天然產物向來是藥物先導物發現不可或缺的源泉。中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所的李卓榮教授課題組發現木豆素（圖 1）具有較強的抑制 HCV 病毒複製的活性((EC50=3.17 μM)。然而，從木豆素的化學結構不難看出，其作為藥物小分子存在一些缺陷和不足：如分子疏水性很強（AlogP= 5.0），水溶性差，其葯代動力學屬性很可能較差。因此，李卓榮教授課題組首先完成了木豆素的化學全合成工作 (Acta Pharmaceutica Sinica B, 2011, 1, 93-99)，並對木豆素進行了系統的結構優化。隨後作者對合成得到的衍生物進行體外抗 HCV 病毒活性的研究，並總結出相應的構效關係。實驗結果顯示，木豆素結構中的兩大疏水基團（苯環 A 和異戊烯基）均不是活性必須基團(圖 2)，這對進一步的結構優化提供了非常有價值的指導。彭宗根教授對木豆素抗 HCV 的作用機制進行系統的研究。實驗結果發現，木豆素對常見的病毒蛋白均無明顯抑制作用。基因晶元的結果表明，木豆素能明顯降低宿主細胞硫酸軟骨素 N - 乙醯氨半乳糖胺基轉移酶 1（CSGalNAcT-1）蛋白的水平，有趣的是，木豆素對 CSGalNAcT- 1 基因的表達並沒有影響，表明木豆素可能通過加速 CSGalNAcT- 1 蛋白的降解而抑制 HCV 病毒的複製。彭宗根教授隨後利用 siRNA 技術降低細胞 CSGalNAcT- 1 蛋白的表達，發現 HCV 病毒的複製受到嚴重抑制。這些結果證明了 CSGalNAcT- 1 蛋白對 HCV 的複製起到了至關重要的作用。

圖 2. 木豆素的結構優化與作用機制研究

與該抗 HCV 特異作用機制一致的是，木豆素對 DAAs 耐葯株均表現出與野生株相當的抗病毒活性，而且其與 DAAs 的聯用對 HCV 病毒的複製也呈現出協同抑制作用。綜上所述，木豆素作為一類新型抗 HCV 病毒先導物表現出對抗病毒耐葯的潛力，具有良好的應用開發前景。目前，李卓榮教授課題組正在進行對木豆素進一步的結構優化以及化學蛋白質組學的研究。

文章的第一作者是醫藥生物技術研究的季興躍博士和在讀博士生陳金花，通訊作者是李卓榮教授和彭宗根教授。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01301