Science子刊3月必看的研究精華

2017年3月25日訊 /生物谷BIOON /——轉眼3月即將結束，那麼3月Science有什麼亮點研究呢？下面小編為大家盤點了本月Science雜誌的亮點文章，供大家學習交流。

【1】驚人發現！腸道細菌或可改變腸道和大腦的功能

日前，一項刊登在國際雜誌Science Translational Medicine上的研究報告中，來自麥克馬斯特大學的研究人員通過研究發現，腸道中的細菌或許能夠影響腸道易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者機體腸道和行為的癥狀，相關研究或為研究人員開發微生物定向療法提供了新的思路和見解。

腸道易激綜合征是一種常見的胃腸道疾病，其會影響機體的大腸組織，而患者也會遭受腹痛以及排便習慣的改變，比如腹瀉和便秘等，通常患者還會伴隨出現慢性焦慮和抑鬱症等，當前的療法目的就是改善患者的癥狀，但患者的病因並不清楚，所以這些療法的療效顯得非常有限。

本文研究中研究人員希望通過研究能夠深入闡明是否發生腹瀉的IBS患者機體的糞便微生物能夠影響受體小鼠機體的腸道和大腦功能，利用糞便移植，研究人員就將IBS患者（焦慮或者非焦慮患者）機體的微生物群落轉移到了無菌小鼠機體中，隨後研究者發現，相比接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機體中微生物的小鼠慢慢會表現出腸道功能和行為的改變。

研究人員發現，通過糞便移植所影響的小鼠的疾病情況包括胃腸道癥狀、腸屏障功能障礙低度炎症以及焦慮樣行為等。文章第一作者Giada De Palma說道，這是一項標誌性研究，因為其超越了一種簡單的關聯性研究，而且本文研究發現了腸道微生物的改變會同時影響IBS患者機體腸道和行為的反應。

同時，本文研究也為研究人員開發靶向作用腸道微生物的新型療法，以及尋找診斷IBS的生物標誌物提供了新的線索；研究者總結道，本文研究或許提出了一種可能性，即包括益生菌療法等微生物定向療法或許能夠有效治療患者的腸道癥狀，同時也能夠有效緩解IBS患者的疾病表現。更有意思的是，研究者還發現，腸道中的微生物或許還能夠影響大腦的功能，這就表明，腸道微生物或許在多種腦部障礙的發生過程中扮演著重要角色，比如焦慮、自閉症、帕金森疾病以及多發性硬化症等疾病。

【2】利用RNAi盒培育出不含黃曲霉素的轉基因玉米

麴黴菌每年讓大約1.6千萬噸玉米不能夠安全食用。然而，問題並不在於這種真菌本身，而在於它的真菌代謝物：黃曲霉素（aflatoxin）。黃曲霉素能夠給吃被麴黴菌感染的玉米的動物和人帶來負面的健康影響。如今，在培育不含黃曲霉素的玉米的過程中，來自美國亞利桑那大學和亞利桑那州基因組學研究所的研究人員開發出一種靶向真菌基因aflC 上的三個區域的RNA干擾（RNA interference, RNAi）盒（RNAi cassette, 也譯作RNAi序列組件）。基因aflC編碼一種產生黃曲霉素所需的酶。當被轉染進玉米中時，這種RNAi盒降低被黃曲霉菌感染的玉米粒中的基因aflC表達，從而降低真菌黃曲霉素產生。這種宿主誘導的基因沉默方法的結果發表在2017年3月10日的Science Advances期刊上，論文標題為「Aflatoxin-free transgenic maize using host-induced gene silencing」。

論文通信作者、亞利桑那大學植物科學助理教授Monica Schmidt起初是對降低花生中的黃曲霉素感興趣，但是「就全球而言，最大的挑戰是玉米也有這種黃曲霉素污染問題」。為了在玉米的某個感染時刻，抑制黃曲霉素產生，Schmidt和同事們設計出一種靶向基因aflC 中的三個區域的RNAi盒。基因alfC編碼的聚酮合酶（polyketide synthase）是在黃曲霉素合成的早期所必需的。他們的想法是通過靶向表達這種酶的真菌轉錄本中的三個區域，他們可能完全沉默這個長7kb的基因。Schmidt解釋道，「我們並不想要靶向一個區域，這是因為如果這樣的話，這個基因將會被截斷一點點，所編碼的酶儘管不能夠具有極好的酶活性，但是仍然能夠發揮作用。我們想要弄清楚這種轉錄本是否消失了。」

這些研究人員將這種RNAi盒導入到發育中的玉米粒內，讓它們繁殖而培育出三種純合株系。所產生的純合株系表現出正常的生長和發育，但是在這三種轉基因株系中，他們並沒有在來自每種株系的表達RNAi盒的玉米粒中檢測到任何黃曲霉素。不過，他們的檢測方法的檢測極限大約為93ppb，這種檢測極限是美國食品藥物管理局（FDA）認為黃曲霉素在動物飼料中安全使用的20ppb限定值的4倍多。Chen在引用這種報道的檢測極限時，說道，「當你沒有檢測到黃曲霉素時，這不一定是不含黃曲霉素的。事情並不是如此簡單。」

抑制黃曲霉素產生僅解決與麴黴菌相關聯的眾多問題之一。它並不讓農作物免受能夠影響產量的真菌腐爛病，因此研究人員繼續努力降低玉米和其他植物遭受的麴黴菌感染。Chen說，「為了真正地控制這個問題，你需要採用多種方法。」他補充道，宿主誘導的基因沉默「確實有潛力成為除生物控制之外的一種非常高效的黃曲霉素控制方法」。

【3】抗CD47抗體有望高效治療5種惡性兒童腦癌

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員臨床前試驗中發現在接受兒童腦癌細胞移植的模式小鼠體內，一種導致巨噬細胞吞噬和吃掉腫瘤細胞同時不傷害健康腦細胞的抗體能夠安全地和有效地治療5種兒童腦癌類型。相關研究結果發表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors」。

這種研究的免疫療法由抗CD47抗體組成。這些抗體靶向癌細胞中的稱作CD47 的「不要吃我」信號。這些抗CD47抗體是由斯坦福大學開發的，已正在針對患有非中樞神經系統腫瘤的成年人的早期臨床試驗中接受測試。但是在此之前，它們從沒有針對兒童腦瘤開展過臨床試驗。

這項新研究讓抗CD47抗體抵抗在實驗室中培養的和移植到小鼠體內的人癌細胞。這些測試靶向5種兒童腦瘤：3型髓母細胞瘤（Group 3 medulloblastoma）、非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor）、原始神經外胚層瘤（primitive neuroectodermal tumor）、兒童膠質母細胞瘤（pediatric glioblastoma）和擴散型內因性腦橋膠質瘤（diffuse intrinsic pontine glioma）。

論文共同通信作者、斯坦福大學醫學院神經外科助理教授Samuel Cheshier博士說，「對很多兒童腦瘤而言，沒有治療它們的方法。確診等同於死刑。」

這些抗CD47抗體有助免疫系統檢測癌細胞和健康細胞之間存在的重要差異：癌細胞製造「吃我」信號分子，並把這些分子展示在它們的細胞表面上，但是健康細胞則不會這樣。然而，癌細胞通過產生大量的CD47將這些「吃我」信號隱藏掉。CD47是一種「不要吃我」蛋白分子，在健康細胞和惡性腫瘤細胞表面上發現到。當CD47被抗體阻斷時，稱作巨噬細胞的免疫細胞能夠檢測到這些癌細胞表面上的「吃我」信號。巨噬細胞隨後選擇性地靶向、吞噬和摧毀這些癌細胞，同時不會傷害健康細胞，這是因為正常的細胞缺乏這些「吃我」信號。

Cheshier說，為讓這些抗體的療效最大化，它們可能需要與其他的癌症藥物組合使用，而且研究人員計劃進一步研究這種想法。他說，在未來，病人可能接受免疫藥物和更低劑量標準癌症藥物的組合治療，並且補充道，「問題在於：我們能夠明智地將免疫藥物和讓癌症治療更加高效和毒性更低的其他方法組合使用嗎？」Cheshier注意到，抗CD47抗體可能也比其他的免疫藥物具有一種優勢：它們激活巨噬細胞，讓它們完全地吞噬和吃掉癌細胞。他說，「在很多免疫藥物中，你靶向的細胞發生死亡和濺出它們的內含物，這能夠導致失去調節的免疫反應。儘管仍然需要接受測試，抗CD47抗體可能產生更少的副作用。」

【4】第三軍醫大學利用開發出的試紙條30秒內鑒定出人血型，準確率高達99.99%！

在一項新的研究中，中國第三軍醫大學西南醫院中心實驗室主任羅陽（Yang Luo）教授團隊開發出一種能夠在1分鐘內鑒定出一個人血型的試紙條。在一篇發表在Science Translational Medicine期刊上的論文中，該團隊描述了這種試紙條的工作原理，它的測量準確性如何，以及一旦通過更加嚴格的測試時，它可能具有哪些用途。

當前的血型測定方法涉及將血液樣品送到實驗室，在那裡，訓練有素的技術員利用離心機分離和測試不同的血液部分，而且依賴於具體的情形，這整個過程需要花費30分鐘到幾個小時。在這項新的研究中，羅陽教授團隊製造出一種能夠被用來執行相同任務的試紙條，而且人們只需接受幾分鐘的培訓就能夠利用這種試紙條在一分鐘內給出受試者的血型測試結果，更重要的是，測試結果的準確性也與當前的血型測試方法相差無幾。

羅陽教授團隊開發出的這種試紙條含有少量抗體和溴甲酚綠染料，當加入一滴血時，這種染料會改變顏色（變成深青色或棕色）。這些顏色變化是由於血液樣品中的抗原與固定在試紙條上的抗體相互作用導致的。這種試紙條被放置在一個具有存取窗口的塑料箱內。事實上，製造出的這種試紙條的使用方式非常類似於常見的早孕試紙條。

人血液按血型區分，主要分為A、B、AB和O型。血型是由紅細胞表面上存在的抗原決定的---A型血液具有A血型抗原，B型血液具有B血型抗原，AB型血液同時具有A血型抗原和B血型抗原，而O型血液則既沒有A血型抗原，也沒有B血型抗原。除了ABO血型系統之外，人體還存在另一種複雜的血型系統：Rh血型系統，有陰性與陽性之分。人的紅細胞上的Rh血型抗原主要有5種，其中最常見的是D血型物質（抗原）。以D抗原為例，當一個人的紅細胞上存在一種D血型物質（抗原）時，則稱為Rh陽性；當缺乏D抗原時即為Rh陰性。不同的抗原類型決定血液是陽性還是陰性的。這種測試條依賴於一個事實：抗體攻擊外源抗原。比如，如果一個人具有攜帶A血型抗原的血液，接受攜帶B血型抗原的血液輸入，那麼輸血者血液中的抗體會攻擊B血型抗原，從而讓這個輸血者處於死亡的風險之中。這就是為什麼急救室通常使用O型血液，這是因為這種血液沒有可攻擊的血型抗原。

羅陽教授團隊利用這種試紙條測試了3550種血液樣品，結果發現它檢測ABO血型抗原和5種主要的Rh血型抗原的準確性是99.99%，而且平均僅需30秒就可給出結果。再者，利用晶元上血液分離可在不用離心的情形下在兩分鐘內實現同時對100μl全血樣品進行ABO血型鑒定正反定型。與此同時，他們還開發出一種機器學習方法來對對應於染料顏色變化的譜圖進行分類，從而能夠可重複地進行血型自動化測試。

羅陽教授團隊認為他們的試紙條可能在交戰地帶或醫療資源有限的國家最有實用性。他們還需開展更多的測試，但是他們認為他們的測試條將在未來幾年內在市場上銷售。

【5】雙靶向抗體CT16靶向腫瘤幹細胞

在一項新的研究中，來自中國第二軍醫大學和復旦大學的研究人員描述了一種新的抗體療法可能能夠導致腫瘤縮小和靶向CSC。他們描述一種被稱作CT16的二合一抗體。該抗體似乎抑製表皮生長因子受體（EGFR）通路和Notch通路。這兩個通路參與癌細胞生長。他們也在小鼠體內測試了這種抗體，並且獲得了類似的發現。相關研究結果發表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency」。

論文共同通信作者、第二軍醫大學助理研究員胡適（Shi Hu）博士在發送給《科學家》雜誌的電子郵件中寫道，「我們構建出一種被稱作CT16的雙靶向抗體，該抗體能夠識別EGFR和Notch。近期的研究和我們的數據都提示著CT16抑制EGFR通路和Notch通路，因而抵抗CSC。」

胡博士和同事們首先開發出CT16，並且在體外利用人非小細胞肺癌（NSCLC）細胞對它進行測試。他們發現這種抗體會降低樣品中的CSC數量，同時讓剩下的細胞對放療更加敏感。CT16似乎也在抵抗腫瘤本身中發揮著作用：他們報道CT16殺死所有癌細胞的有效性比放療高10倍。

這些研究人員證實CT16通過抑制EGFR發揮作用。但是，不同於大多數EGFR抑制劑的是，癌細胞不可能對這種抗體產生抵抗力，這是因為它同時抑制Notch通路，即癌症產生抵抗力的一種主要通路。胡博士猜測，「CT16的抗EGFR臂可能識別其他細胞亞群中的EGFR，CT16的抗Notch臂可能識別CSC的這種表面受體，因而被動地招募表達EGFR的細胞到CSC上。」

胡博士和同事們也在NSCLC模式小鼠體內測試了CT16。他們發現這種抗體並不顯著地影響已對EGFR抑制劑產生抵抗性的腫瘤。但是在所有其他的情形下，他們發現他們的抗體有效地殺死癌細胞，而且有時候要比他們測試的類似抗體療法更加有效。

【6】科學家揭示肝臟免疫細胞的秘密！將助力開發更有效的瘧疾疫苗！

澳大利亞國立大學（ANU）的科學家在一項可以幫助開發瘧疾疫苗的研究中追蹤了免疫細胞並發現了一個關鍵分子可以幫助免疫細胞識別並殺傷感染肝臟的微生物。

瘧疾是一種蚊媒傳染病，每年會殺死約500000人，主要在撒哈拉以南非洲及南太平洋的熱帶國家。

研究第一作者、ANU約翰科廷醫學研究學院的Hayley McNamara博士說這項發現將幫助回答一個關於T細胞的秘密，T細胞是一種可以在全身尋找感染微生物的免疫細胞。

「我們知道T細胞能夠保護機體免受感染的傷害，但是我們卻並不完全清楚這些T細胞如何找到那些極少的被病毒或者寄生蟲感染的細胞，這個過程就像大海撈針一樣困難。」McNamara 說道，「在我們的研究中，我們發現了一些T細胞專家，可以在肝臟中巡邏以搜尋像瘧原蟲這樣的感染。我們還發現如果這些細胞沒有一個叫做LFA-1的分子，它們就沒辦法工作——它們不能快速移動，也不能有效殺傷瘧原蟲。」

ANU副教授 Ian Cockburn 認為由於這些T細胞可以高效地找出瘧原蟲，因此它們可能是未來疫苗的一個組分。

「我們想做的是研究出如何製備可以誘導激活這群細胞的疫苗。目前臨床上已經有可以產生抗體的疫苗，如果再添加一個T細胞成分將通過免疫系統的不同分支產生更強大的免疫反應。」

ANU研究人員目前正在與澳大利亞的研究人員一起合作開發能夠有效激活這群T細胞的疫苗。

【7】利用智能手機自動化診斷男性不育，準確率高達98%

---全世界有4.5千萬多對夫妻努力解決不育不孕，但是當前診斷男性不育的標準方法是昂貴的，費力的，而且需要在臨床環境中進行測試。文化歧視和社會歧視，以及在資源有限的國家中測試方法的缺乏，可能阻止男性接受不育評估。如今，在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院（BHW）和麻省總醫院（MGH）的研究人員著手開發出一種可在家進行的診斷方法：利用一種基於智能手機的分析儀，這種測試方法能夠被用來測量精液質量。他們指出這種基於智能手機的精液分析儀能夠依據精子濃度和活力策略鑒定出異常的精液樣品，準確率大約為98%。相關研究結果發表在2017年3月22日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「An automated smartphone-based diagnostic assay for point-of-care semen analysis」。

這種分析儀由一種光學附件和一種一次性微晶元組成。這種附件能夠連接到一台智能手機上。精液樣品能夠被裝載在這種微晶元上。這種微晶元具有一個毛細管尖端和一個橡膠球，被用來簡單地和無需動力地處理精液樣品。Shafiee和他的團隊也設計出一種用戶友好的智能手機應用程序和一種微型稱重計。這種應用程序指導用戶完成每個測試步驟。這種微型稱重計無線地連接到智能手機上來測量精子總數。為了評估這種分析儀，Shafiee團隊在MGH生殖中心收集和研究了350種臨床精液樣品。整體而言，這種基於智能手機的分析儀能夠基於世界衛生組織（WHO）制定的精子濃度和活力標準檢測異常的精液樣品（精子濃度<1.5萬個精子/ml和/或精子活力<40%），檢測準確性為98%。該團隊也評估了接受培訓的和未接受培訓的用戶如何好地利用這種基於智能手機的分析儀開展測試。

論文共同作者、MGH生殖中心主任John Petrozza博士說，「將即時精子測試帶給用戶或具有有限資源的衛生機構會真正引發醫學變革。40%以上的不育不孕夫妻因精子異常而很難懷孕。這種測試方法將使得他們更快地和更好地治療生育治療。通過與Shafiee博士和他的實驗室合作和利用我們在MGH的臨床生育技能，我們真正地能夠開發出一種將有利於很多人的產品。」

Shafiee團隊預計這種技術具有很多應用。除了試圖懷孕的夫妻在家進行男性不育測試之外，這種分析儀也能夠被已接受輸精管切除術的男性使用。通常而言，男性必須在接受這種外科手術幾個月後去訪問泌尿科醫生，以便確保這種手術取得成功；這種新的測試方法可能允許他們在家進行測試。這種測試方法也被動物培育者用來驗證精液樣品的生殖力。除了精液分析之外，這種分析儀也能夠被用來測試血液樣品和唾液樣品。Shafiee期待在不久的未來探究這些應用。（生物谷Bioon.com）

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