ASA 2016 知識更新（十七）：老年患者麻醉用藥

ASA 2016 知識更新（十七）

老年患者的麻醉用藥

作者：美國Shamsuddin Akhtar醫生

翻譯：中國醫科大學盛京醫院麻醉科 王明程

審校：瀋陽安聯婦嬰醫院麻醉科 韓寧

01

前言

老年人麻醉的特點極其複雜，這使得圍術期老年人的管理極具挑戰性。通常，老年患者存在多種並存疾病，平時服用多種藥物，多重用藥現象非常普遍。藥物之間的相互作用在老年患者中被相當程度地放大，普遍認為虛弱的老年患者需要更少量的麻醉藥物。老年患者通常也都患有如跌倒、營養不良、譫妄、輕度認知功能障礙等老年綜合症，我們正是在這種儲備少（虛弱）、並存病多、服用多種藥物的背景下為老年患者進行手術治療和麻醉管理。而麻醉醫生也更需要了解多種麻醉藥物同時應用的作用以及與非麻醉藥物相互作用之間的影響。

02

關於老齡化及意識消失的相關理論

全身麻醉誘導的細胞及分子機制已被我們熟知。所有的麻醉藥在降低神經元活性方面都是相似的，即或是加強腦內的抑制性傳導，或是減弱腦內的興奮性傳導。在腦皮質、丘腦、腦幹、紋狀體中的γ-氨基丁酸A型受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體似乎是全身麻醉最重要的靶點。鑒於幾乎所有的麻醉藥物都有劑量依賴的全腦代謝水平降低，代謝的普遍減少與麻醉藥物導致的意識消失的機制相同這一觀點被普遍接受。然而，應用EEG、功能性MRI和其他成像技術所做的更新的研究顯示，意識消失要比單純的全腦抑制複雜得多。大腦各個不同區域相互的連接錯綜複雜，它們之間也相互影響。人類大腦相應功能區域之間的相互影響有一個高效的網路結構，這樣的網路結構又被稱為「連通性」，此連接執行大腦的基本功能。「功能性的連通」在大腦不同區域之間有時序關係，並且導致了相關功能的生理學的變化。正是這固有的功能連接保持了機體的覺醒狀態。大腦中一系列的功能網路已被發現，「默認狀態網路（DMN）」就是其中的一個。DMN前面的部分是前額皮質。隨著發展的過程，額葉是大腦中有髓鞘的最後一部分，隨著衰老，額葉是發生脫髓鞘的第一部分。在靜息狀態下它是活躍的；相反，在執行任務時DMN的活性是降低的。執行的任務越複雜，DMN活性降低地越明顯。在執行任務期間，DMN活性的降低有助於把注意力轉移到其他任務中。老年患者在靜息狀態下，DMN活性的降低以及DMN活性降低的能力是缺乏的。正是這種DMN功能的改變導致不能快速轉移注意力以及執行雙重任務出現困難。老年人因為上述原因，執行功能也受到損害。實際年齡、DMN前部的活性與認知之間存在相關性。

在靜息狀態皮質網路中，麻醉藥物改變了功能連接。儘管臨床上麻醉藥物均可引起大部分意識消失，但麻醉藥物在大腦中對網路特殊區域的影響是不同的。丘腦是大多數麻醉藥物公認的第二個作用位點，而且丘腦是麻醉期間調節意識消失的首要區域。然而，有更新的研究表明：在麻醉的誘導期間，丘腦活性的減少是發生在皮質抑制意識消失之後。皮質是麻醉藥物首要作用的目標，而皮質下結構是被興奮性下降的皮質丘腦反饋所抑制。其他研究中，比較普遍的觀點是認為：麻醉期間意識的消失歸因於皮質與皮質連接的中斷。隨著麻醉藥物注入後鎮靜的加深，感受信息過程從複雜到簡單呈劑量依賴性失效。在皮質回應減弱之前，大腦興奮性首先在高級皮質或聯合皮質處降低。相反地，麻醉後意識的恢復伴隨著低級區域連接功能的恢復，這些低級區域包括皮質下、邊緣結構、額葉及皮質的下段部位。

現今，老年人對麻醉藥物的敏感性增加被認為是由於神經元組織的缺失或者受體功能不明確的改變所引起的。而「功能連接的改變和麻醉藥物不同的效應」為老年人的這種敏感性的增加也提供了另一個可能的解釋。如果再加上麻醉藥物的毒性，這些也許可以解釋與麻醉藥物相關的意識障礙產生的機制。

03

老年人需要的麻醉藥物劑量

老年人需要更少的麻醉藥物劑量，這個觀點被普遍認可。這歸因於發生在老年人身上藥代動力學及藥效動力學的明顯變化。葯代動力學的改變已經十分明確，這方面的數據基本來自於ASA分級I到II級健康的老年人，或者小於80歲的老年人。而大部分藥理學數據是推算至八十多歲、九十多歲的老年人的。

吸入麻醉藥物

達到明確麻醉深度的最低肺泡氣有效濃度（MAC）隨著年齡明顯地降低。根據一些估測，大於40歲後揮發性藥物的MAC值每10年降低6%，笑氣每10年降低7.7%。關於「老年人對揮發性麻醉藥和笑氣的敏感性增加」的相關藥效動力學理論還不十分清楚，這可能與老年人功能連接的明顯變化有關。揮發性藥物的效應是可疊加的。這樣，一位80歲的老年患者吸入66%的笑氣，僅再吸入0.3%的七氟烷就可以獲得1個MAC值的麻醉深度，所以加強老年人麻醉中的血液動力學管理是十分重要的。

丙泊酚

丙泊酚的藥理學作用隨著年齡的改變而有顯著不同，其葯代動力學和藥效動力學也都受到影響，誘導和維持的劑量都有相應的改變。某研究發現，20歲、50歲、75歲健康志願者意識消失的EC50值分別是2.35、1.8和1.25ug/ml，這反映老年人的用藥劑量幾乎降低了50%。如果要加深麻醉至相同的EEG水平，那麼老年患者則需要更長的時間來達到，也需要更長的時間來恢復。為達到EEG監測下一定的催眠深度，老年患者比年輕人需要更少的丙泊酚來維持穩定狀態。丙泊酚達到相同的血漿濃度時，老年人比年輕人血壓降低要更為明顯。對於老年患者，用更長的時間來注射負荷量可以使丙泊酚引起的血流動力學波動降至最低。

老年人注射丙泊酚的速率要更慢以便獲得持續適度鎮靜的水平。現有文獻建議丙泊酚誘導劑量降低20%，另外一些文獻推薦劑量為0.8-1.2mg/kg。雖然對丙泊酚的研究已經很全面，但研究的對象也僅限於健康的老年患者。出於安全的原因，在一個重要的研究中，老年患者使用的誘導劑量低於1mg/kg。還有一篇文獻，分析了以前發表的關於丙泊酚誘導劑量的21篇文章，共納入660位患者，只有6例患者超過80歲。麻醉醫師應該知道：目前老年患者的麻醉實施方案是根據相對年輕、相對健康的患者群體推算出來的。

依託咪酯

依託咪酯是一種靜脈麻醉藥，可使意識消失，但它不是鎮痛葯。它對於老年患者來說是理想的麻醉藥物，原因是它有比丙泊酚和硫噴妥鈉更加穩定的血流動力學改變。但是老年患者對這種藥物的敏感性仍然會顯著增加，原因是老年患者有初始分布容積更小、清除率更低。和丙泊酚一樣，推薦的依託咪酯誘導劑量也更少，老年患者需要0.2mg/kg，而年輕的成年患者則需要0.3-0.4mg/kg。

咪達唑侖

老年患者對於咪達唑侖比年輕患者更敏感，主要是因為藥效學上的差異。然而這種藥效學差異的確切機制尚不清楚。此外，咪達唑侖藥效可能會持續更長時間，而且有可能導致術後譫妄。因此，老年患者應避免苯二氮卓類藥物的應用。老年患者應用咪達唑侖後，藥效動力學會發生顯著改變。老年患者咪達唑侖清除率減少高達30%，主要是由於功能性肝組織減少和肝血流灌注減少。其由腎臟代謝，最後可能積聚，導致患者腎功能下降。此外，咪達唑侖代謝後可產生有生物活性的代謝物——羥基咪達唑侖。因此建議，90歲患者較20歲患者應減少75%的用藥劑量。

阿片類藥物

阿片受體的藥效學變化已經被指出與年齡有關。其中受體密度、受體親和力以及整合酶都可能與年齡有關。不過，阿片類藥物敏感性的增加主要歸因於阿片類藥物藥效學的變化，其中年齡相關的葯代動力學變化，特別是阿片類藥物代謝物葯代動力學變化，影響著老年患者對於阿片類藥物用藥的選擇。阿片類藥物主要由肝臟代謝，再經腎臟排出。一些仍具有藥物活性的阿片類藥物代謝物（可待因、嗎啡、哌替啶）可以產生持續鎮痛作用的同時，也會引發許多不良反應。隨著年齡的增長，呼吸抑制的發生率也在增加。這也是阿片類藥物的主要風險。

l 芬太尼

芬太尼是一種高選擇μ受體激動劑。早期的研究表明，老年患者芬太尼的半衰期將會延長。然而，隨後的研究並沒有發現年齡對於芬太尼的葯代動力學有明顯的影響。年齡對於藥效學的影響比葯代動力學要大。臨床上用代表EEG抑制的EC50來衡量芬太尼的效能，從20歲到85歲，EC50降低近50%。老年患者對於芬太尼非常敏感，因此應適當減少靜脈注射劑量。芬太尼可通過口腔黏膜或透皮吸收。儘管芬太尼的清除不受影響，但透皮吸收會延遲清除。

l 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一種超短效的合成阿片類藥物，由非特異性血液和組織酯酶代謝，因其半衰期短且不受肝腎及年齡影響，因此成為老年患者的理想用藥。關於瑞芬太尼已有針對於不同年齡群體的藥理學研究，其中一項研究顯示，從20-85歲，中央室分布容積減少了大約25%，清除率減少了33%。老年患者對於瑞芬太尼同樣非常敏感。EC50和達到血漿-效應室平衡濃度減少將近50%。儘管與年輕患者血葯濃度相似，但瑞芬太尼的起效和失效速率都因年齡增大而變慢。

老年患者單次注射2—3分鐘出現藥物峰值，而不像年輕患者那樣出現在1分鐘。要達到與年輕患者一樣的藥效，老年患者僅需一半的藥物劑量。同芬太尼和阿芬太尼一樣，這也是因為老年患者藥效學敏感性增加而不是葯代動力學的變化，因敏感性增加及清除率降低這兩種因素的作用，老年患者輸注速度應為年輕患者的1/3。

l 哌替啶

哌替啶是一個相對較弱的u受體激動劑，其作用相當於嗎啡的1/10左右。它在肝臟中代謝成去甲哌替啶，再經肝臟排泄。去甲哌替啶的半衰期是15-30h，高濃度時可以產生躁動甚至癲癇。哌替啶負性肌力和內在抗膽鹼能屬性與老年患者術後譫妄有密切關係。除了給予小劑量可防止術後寒戰外，其餘情況不推薦應用。

肌松葯

肌松葯的藥效學並不隨年齡的增加而發生明顯改變。肌松強度和血漿濃度同樣也沒有明顯差異。從本質上來說，老年人與年輕人肌松葯的95%有效藥物劑量是相同的。相反地，肌松葯的葯代動力學隨年齡增加會有顯著差異。從開始到阻滯程度最大的時間可能會延長30秒到1分鐘。因為這些藥物由肝臟代謝、腎臟排出，肝腎功紊亂會顯著延長其作用。神經肌肉阻滯的恢復時間可能會增加50%。殘餘的神經肌肉阻滯影響咽喉部功能在老年患者中極其明顯。還有一點要考慮到，順式阿曲庫銨的清除並不依賴於肝腎功能。

提高老年患者的管理

三個研究顯示，現今的臨床麻醉中，老年患者在麻醉過程中都接受了過量的藥物。要提高老年患者的管理，我們仍有很大的改進空間。麻醉用藥量與譫妄、認知功能障礙以及其他神經障礙之間的關係需要大量數據來支持。

治療譫妄的藥物

老年人在心臟或非心臟手術後常發生認知功能障礙。冠狀動脈搭橋手術後20%-40%均發生了認知障礙。非心臟手術患者認知功能障礙的發生率是非手術患者的3-9倍。

譫妄通常急性起病，表現為注意力不能集中，癥狀隨時間變化，影響了15-55%的老年住院患者。它具有以下特性：1、覺察清晰度的降低，注意力不能集中或改變；2、認知的改變，例如：說話語無倫次、記憶空白、定向障礙、出現幻覺，這些均不能用痴呆和之前已存在的伴隨疾病來解釋。術後譫妄的機制仍然難以解釋，有一種假說為：手術的壓力和相關的炎症反應導致白細胞遊走到中樞神經系統，可能是術後譫妄的病理生理學機制。大多數患者術後譫妄能完全恢復，但也有很多發展進程不佳。發生譫妄的患者較其他患者發生不良併發症的風險高10倍，同時住院時間延長、醫療花費增加、護理時間加長、一年死亡率升高。既往痴呆病史是誘發譫妄的最主要因素，其他誘發因素有脫水、飲酒、服用精神藥物、視覺或聽覺障礙。手術、麻醉、持續的疼痛、睡眠剝奪、制動、組織缺氧、營養不良、代謝和電解質紊亂、接受阿片類藥物、使用毒品、抗膽鹼能藥物治療等情況都會導致譫妄。不幸的是，儘管這些因素非常常見，但卻缺乏有效的預防措施。因此，應早期識別並提前採取措施來防治神經障礙，短期使用氟哌啶醇被認為可以控制躁動、偏執、恐懼和神經錯亂，然而預防性使用抗神經病藥物對改善預後並沒有明顯結果。痴呆患者使用抗神經病藥物反而會增加死亡率。

04

總結

年齡增長會引起一些生理過程的改變，這些改變導致藥物分布容積降低、代謝減慢、對麻醉藥物的敏感性增加、藥物效能增加。儘管越老的患者需要越少的麻醉藥物劑量這一理論已經被熟知，但是對真正減少的程度卻不甚了解，也缺乏統一的實踐經驗。潛在的麻醉藥物過量對於老年患者本身及遠期預後的影響也了解不足。很多研究顯示圍術期短期出現血流動力學波動，而這些波動在虛弱的、低儲備的老年患者中表現更為劇烈。麻醉藥物使用劑量完全控制在麻醉醫師的手中，我們應該清楚麻醉藥物過量對老年人的不良影響。不能僅僅因為血壓過低時可以用升壓葯和液體補充來治療，就意味著低血壓應該是被允許的。液體和血管收縮葯的治療是在這裡是不合理的，它可能給老年患者帶來潛在的風險。而預防總好過於治療。

隨著65歲以上老年患者人數不斷地增加，也許應該考慮將老年患者的麻醉藥物劑量看成是一個連續的變數，而不只是要麼是成人患者，要麼是老年患者這樣簡單地區分。我們對於80歲以上患者的藥效動力學的情況知之甚少，而80歲以上是美國增長最快的人群之一。從長遠來看，我們非常需要關於老年（大約80歲）人群的藥理學研究。目前為80歲以上、虛弱的老年人群實施麻醉，儘管表現得非常安全，但我們的工作中仍有許多可以提高的空間。

譯者及所在單位科室介紹

王明程，2006年至2013年就讀於中國醫科大學臨床專業七年制。2011年至2013年在中國醫科大學附屬盛京醫院麻醉科實習。現於盛京醫院麻醉科工作。

中國醫科大學盛京醫院麻醉一科現有在職工作人員31名，其中正高級職稱4人，副高級職稱8人，博士生導師2名，碩士生導師8名，中級職稱19人，均擁有碩士及以上學歷。近三年共發表SCI論文17篇，中文核心期刊文章60餘篇，承擔多項國家級和省市級科研和教學課題，累計資金200餘萬元。擁有層流凈化手術室36間，麻醉後恢復室床位12張，麻醉門診1間，全部採用麻醉電子信息化系統進行麻醉記錄和收費管理。每年承擔麻醉四萬餘例，特別是在疑難危重病例的麻醉處理及圍術期管理方面具有豐富的臨床經驗，臨床麻醉質量和安全性已經達到了國際標準。

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