Nature：基因揭開巴基斯坦小漁村裡心血管的健康秘密

人類有自然發生的基因敲除

科學家經常用基因敲除的小鼠來了解基因的功能。在人類中自然發生的「基因敲除」是指從父母中繼承了兩個非活性的拷貝，而導致基因失活。

4月12日的Nature在線報道了超過1800個人攜帶的「基因敲除」。這是賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員領導的一項國際合作項目。該計劃迄今為止已經對超過10500名居住在巴基斯坦的成年人的蛋白質編碼區進行了測序。它揭示了幾種不同疾病的基本生物學和可能的治療方法。

所發現基因敲除的人數

在10503名成年人參與的和心臟病相關的研究中，研究人員發現有1843人至少有一個基因的兩個拷貝都被敲除了。研究人員還抽取了許多參與者的血液，並用醫學記錄研究了200多種特徵，如心率、血壓和血糖、膽固醇、激素或其它物質的水平。通過研究基因敲除突變是如何影響這些性狀和健康的，可以找到是新藥物潛在的、安全和有效靶點的基因。

APOC3突變是降低心臟病風險的

研究人員把注意力集中在對心血管和代謝性疾病相關基因的深入分析上。一個特別的基因是：APOC3，調節血液中富含甘油三酯的脂蛋白代謝。之前的研究顯示APOC3一個拷貝突變的人不易得心臟病。通常情況下ApoC3蛋白會阻止膳食來源的脂肪從體內被清除，所有在這個基因上有一個突變的人能夠比正常人更快地去除脂肪，減少動脈堵塞的可能。科學家們推斷讓ApoC3蛋白失活的藥物能夠減少在這個基因兩個拷貝都有活性的人中的心臟病風險。

但有一個問題是科學家擔心完全廢除ApoC3蛋白活性的藥物可能是危險的。之前的基因研究包括了近20萬人，從未發現有人有雙份拷貝的APOC3基因敲除，這是否意味著人們可能無法完全沒有這個基因？發表在Nature上的這項研究發現了血液中幾乎沒有ApoC3蛋白的人表明：去除它的活性可能是安全的。

在巴基斯坦小漁村發現了APOC3基因敲除的家族

這個基因在一個幾十個人的巴基斯坦小漁村裡——盛行表親聯姻的地方的人群中失蹤了。研究人員發現在一個28人組成的家庭中有一名男子有雙拷貝的APOC3敲除，他的妻子（也是他的堂姐）同樣是這樣的，他們的9名子女也缺乏APOC3。這些自然基因敲除的人有非常低的甘油三酯水平。研究人員嘗試用高脂肪餐挑戰他們的系統，通常攝入全脂奶昔後血液中的甘油三酯會上升兩到三倍。和沒有基因敲除的人相比，這些家庭成員沒有出現通常餐後血漿中甘油三酯的升高。

該研究的意義

文章的共同第一作者Danish Saleheen大夫介紹說：「這是世界上第一個已經鑒定的人APOC3基因敲除。這些家庭成員的遺傳成分已經為APOC3的生物學提供獨特見解，這可能會對進一步驗證用APOC3抑制來作為治療心血管疾病的手段有幫助。」