Nature：為何有些人吃高脂肪飲食卻不會得心臟病？可能在於APOC3功能性缺失突變

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在首個大型的研究中，由來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員領導的一個國際小組描述了1800多名攜帶著兩個基因拷貝都發生功能缺失突變的成年人。迄今為止，這項研究對生活在巴基斯坦的10500多名成年人的蛋白編碼區進行了測序。這有助揭示幾種不同疾病的基礎生物學特徵和開發治療這些疾病的療法。相關研究結果於2017年4月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院流行病學與生物統計學系助理教授Danish Saleheen博士和美國麻省總醫院基因組醫學中心主任Sekar Kathiresan。

這些研究人員鑒定出在至少一名成年人體內被完全敲除的1300多個基因。他們首次更加深入地分析了參與心血管疾病和代謝疾病的基因。特別地，一個被稱作APOC3的基因在嫡親表親婚姻（first-cousin marriage）在文化上比較流行的巴基斯坦海岸線上的一個小漁村的幾十名成年人體內缺失了。APOC3基因調節著血液中富含甘油三酯的脂蛋白代謝。這些發生APOC3基因敲除的成年人具有非常低的甘油三酯水平。相比於沒有發生APOC3基因敲除的家庭成員，那些發生APOC3基因敲除的家庭成員在吃高脂肪飲食後並沒有發生血漿甘油三酯水平增加。這一發現挑戰了高脂肪飲食會導致這種水平增加的常規認識。

Saleheen說，「這些是世界上首次在人體內鑒定出APOC3基因敲除。他們的遺傳組成為APOC3的生物學功能提供獨特的新認識，這可能進一步有助證實APOC3抑制是治療心臟代謝疾病（cardiometabolic disease）的一種治療靶標。」心臟代謝疾病是全世界人死亡的一種主要原因。

十多年來，Saleheen與巴基斯坦卡拉奇市非傳染性疾病中心（Center for Non-Communicable Diseases, CNCD）合作在他的國家收集血液樣品。這項在巴基斯坦開展的研究已涵蓋了7萬多人，而且他們將招募人數快速地擴大到20萬人。Saleheen說，「我們正在巴基斯坦人口中繼續開展蛋白編碼區測序研究。如果我們能夠對20萬名參與者進行測序，那麼我們將能夠鑒定出在8000多個獨特的基因中，任何一個基因被自然地敲除的人。這些觀察結果將給我們提供一種路線圖，即提供一種系統性理解人體中基因被完全破壞的生理學影響的方法。」

Kathiresan說，「人類基因組計劃給我們提供由1.8萬個基因組成的『零件』清單。我們如今正在嘗試著通過研究天然地缺乏一個『零件』的人來理解基因功能。我們認為在接下來的十到二十年的時間裡，在系統性的通力合作下，就有可能發現天然地缺乏人基因組上的幾千種基因中的任何一種的人和理解這種缺乏導致的表型結果是什麼。」

論文共同作者、美國布羅德研究所Kathiresan實驗室博士後研究員Pradeep Natarajan說，「這項研究突出強調了研究多樣化的人口（特別是對遺傳分析而言）的價值：你將在一種族中而不會在另一種種族中發現基因變異體。」

論文共同作者、賓夕法尼亞大學人類遺傳學系主任Daniel J. Rader博士希望在未來對這種豐富的數據集的探究將會對人類生物學特徵提出更多新的見解，而且為治療和阻止疾病提供新的治療靶標。Rader說，「在這種人口規模上將DNA測序與深度表型分析相關聯在一起將有助對基因變化如何影響人類健康和疾病提供新的認識。」除了持續關注心臟病、2型糖尿病和中風的生物學特徵之外，這些研究人員也將探究早發性帕金森病、自閉症、先天性失明、智力遲鈍和很多其他疾病的線索。

原始出處：

Danish Saleheen, Pradeep Natarajan, Irina M. Armean et al.Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature, 13 April 2017, 544(7649):235-239, doi:10.1038/nature22034

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