清華大學祁海課題組發現抗體免疫應答與「生髮中心」調控新機制

4月13日，清華大學醫學院免疫學研究所祁海教授課題組在《科學》（Science）期刊以在線長文的形式發表了題為《Ephrin-B1調控生髮中心T細胞的運動區域與輔助功能》（「Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function」）的研究論文。該研究發現了一種維持抗體免疫應答正常運轉的新機制，有助於為抗艾滋病和針對其它病毒的抗體疫苗研發開拓思路。

祁海教授

機體在感染病原後會產生抗體來進行自我保護。抗體的保護性強弱有別，而保護性強的抗體，比如抗艾滋病病毒的廣譜中和抗體，因為能與病原更緊密地結合，從而更有效地促其降解並達到清除病原的目的。這種抗體，大多來自於被稱為「生髮中心」的淋巴組織。

目前，科學界還不能完全理解 「生髮中心」的發生和運轉機制，因而還無法通過疫苗誘使機體更快、更安全地產生保護性抗體。通過結合國際領先的在體動態顯微觀察技術和小鼠模型研究，祁海團隊發現「生髮中心」B細胞所表達的 Ephrin-B1分子是其中的關鍵。Ephrin 是一族神經導向分子，在發育中影響神經投射，但在免疫系統里的功能還不甚明了。

左圖是正常「生髮中心」（藍色區域），其中含有適量T細胞（白線追蹤了它們的運動軌跡），能正常產生白介素-21；右圖顯示Ephrin-B1缺失的「生髮中心」，其中有過量T細胞（白線密度增高），尤其是更多T細胞運動到「生髮中心」邊界就返回而不是逃逸（紅色加粗軌跡），但白介素-21的產量下降。

在「生髮中心」里，針對病原的B淋巴細胞聚集成團，一種被稱為濾泡輔助T細胞的幫手細胞被「招募」來協同工作，促使這些B細胞最終產生的抗體能「升級」成為保護性強的抗體類別。幫手T細胞通過分泌一種叫白介素-21（IL-21）的細胞因子來輔助B細胞，需要被招募到「生髮中心」裡面來才能真正發揮作用。幫手細胞並非越多越好。過去的研究表明，「生髮中心」里幫手T細胞如果太多，B細胞會傾向產生更多抗體，但一般都不是保護性最強的那種，反而可能因過度激活出錯而產生對自身有害的抗體。

祁海團隊發現「生髮中心」通過 Ephrin-B1分子來確保幫手細胞的數目恰當、輔助功能強大。他們發現，「生髮中心」B細胞表面高表達 Ephrin B1 分子，幫手T細胞上表達有 Ephbrin-B1的兩個受體EPHB4和EPHB6。已經進入「生髮中心」里的幫手細胞，通過EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它們的力量，這迫使它們向「生髮中心」外面「逃逸」。有趣的是，在這些幫手細胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1 還通過EPHB4讓幫手細胞感受到一種必須不停產生 IL-21 的力量，使它們只要有一分鐘在「生髮中心」里就得真做一分鐘的幫手。這樣，Ephrin-B1幫助「生髮中心」實現了一箭雙鵰。

但是，既然「生髮中心」通過Ephrin-B1對幫手T細胞起排斥作用，這些T細胞又怎麼會非跑進去呢？答案其實很有趣：前人的結果發現有幾種被稱為「趨化因子」的物質，能在一定距離外就對T細胞產生指向「生髮中心」的吸引作用。只要幫手T細胞沒有掙脫這種引力，它們就會沖回到「生髮中心」里；而一旦沖了進去，它們就又開始了被Ephrin-B1排斥還不得不聽命幹活的勞碌命。幫手細胞這種奔波勞碌，恰恰是保證機體可以產生出最具保護性的抗體，同時又能盡量避免因過度激活而出錯的前提。揭示出這一點，祁海團隊的成果暗示Ephrin-B1可能作為相關藥物靶點，通過改進疫苗來促進機體更有效、安全地產生保護性抗體。

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