Cell子刊解鎖自身免疫疾病分子調控機理

嗜中性細胞皮膚病，患者體內以中性白細胞為主的免疫細胞無原由地不受控制地進行自我攻擊，屬於一類自身炎症性疾病。

自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases， AIDs）的發生多為遺傳因素，具有缺陷的免疫器官或細胞介導免疫系統對自身組織發起免疫攻擊。

目前，這類自身炎症性疾病僅有一種治療方法，使用強力免疫抑制劑藥物控制病情，服用了這些藥物的患者長期飽受感染痛苦。

如今，聖猶大兒童研究醫院（St. Jude Childrens Research Hospital）免疫學系的Thirumala-Devi Kanneganti博士帶領本文的第一作者Prajwal Gurung博士和冷泉港實驗室的Gaofeng Fan在Cell旗下的《Immunity》雜誌上報道，PTPN6基因異常使人類更容易獲得壞疽性膿皮病、多發性硬化、白血病和牛皮癬性關節炎等自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。

研究人員構建了一隻Ptpn6基因下調型轉基因小鼠，這種小鼠表現出與人類嗜中性細胞皮膚病的同樣癥狀。出生時表型正常，隨著年齡的增長，小鼠逐漸發展出了自身炎症性疾病。

Ptpn6突變後小鼠如何發展出疾病癥狀？Ptpn6的關鍵調控通路是什麼？此前，Kanneganti和她的同事們曾在《Nature》雜誌上發表過一篇關於IL-1α的重要報道。她們的研究指出，在Ptpn6突變小鼠體內，IL-1α是引起機體不受控制的自身免疫反應的關鍵主使者。

然而，Ptpn6 和 IL-1α之間的互作機理，對科研人員來說，還是一個「黑匣子」。

為了進一步地描繪整個發病機制，研究人員使用了遺傳學手段，煞費苦心地分別構建了候選基因與Ptpn6雙缺陷型小鼠模型，目的就是在這條調控途徑上尋找與Ptpn6有相互作用的其他基因。在構建了50種不同的小鼠模型後，研究人員逐漸拼湊出了炎症表徵下的分子機理。索取PacBio長讀取測序技術的詳細技術資料，請填寫表格

在這項研究中，研究人員不僅確認了IL-1α的關鍵開關作用，還鑒定出了參與這場致炎症反應和組織損傷的其他幾種關鍵分子（如RIPK1，TNF，TAK1和SYK）。

「這是一項重要的發現，」Kanneganti說。「IL-1α發現至今已經過去45年了，但是有關它的調節方式和功能幾乎仍一片空白。我們實驗室屬於全國範圍內少有的幾個研究IL-1α的實驗室之一。」

IL-1α和其他的分子開關的發現，將為不受控制的免疫反應開闢多條靶向治療道路。Kanneganti說：「在這方面，我們已經鑒定了這條相關通路上的幾個前體藥物靶點。」

另外一個重要的問題是，在觸發自身炎症性疾病的過程中不同分區的細胞如何互動？骨髓是教唆天生免疫細胞病變的「主犯」，骨髓細胞的Ptpn6基因突變，如何能介導免疫細胞釋放IL-1α在皮膚髮揮作用？

「這意味著，細胞之間的細胞通話（cross talk）對疾病的發生非常重要，」Kanneganti說。「不僅如此，這些信息還能幫助我們了解為什麼同樣是免疫系統，有的就會發展成自我攻擊型的，有的就只攻擊外來感染源。同時，也說明了為什麼我們無法在體外細胞培養體系中研究各種疾病，必須利用小鼠模型。」

最終，文章解開了Ptpn6基因調控IL-1α引發異常炎症反應和疾病的分子機理：Ptpn6能抑制酪氨酸激酶（SYK）的活性，而SYY可以調節一種中樞銜接蛋白MyD88的活化。揭示了在炎症反應中MyD88的關鍵作用。這些發現不僅推動了嗜中性細胞皮膚病還推動了其他自身炎症性疾病的研究。