Nature重磅：人類臍帶血讓衰老小鼠更聰明

2014年，斯坦福大學神經學家Tony Wyss-Coray發現，反覆輸入年輕血漿能夠使老年小鼠的大腦變年輕。4月19日， Tony Wyss-Coray的團隊在Nature雜誌上發表的一項新研究進一步證明了年輕血液的抗衰老效應。研究發現，人類臍帶血中的蛋白質TIMP2可以改善老年小鼠的大腦功能。

數十年來，科學家們通過一種名為異種共生（parabiosis）的技術，研究年輕血液對小鼠衰老的影響，將老年鼠與較年輕的小鼠連接在一起，使它們共用一套血液循環系統。

異種共生模型小鼠

到目前為止，年輕血液「返老還童」的能力只在小鼠和小鼠之間的傳輸中被證明過。但是，確定年輕血液中產生抗衰老效果的因子是一個挑戰。因為老鼠比較小，很難收集足夠的小鼠血漿進行生物化學和其他分析。作為替代方案，Wyss-Coray和他的同事Joseph Castellano測試了可被利用的最年輕的人類血液——臍帶血。他們的目標是找出年輕的人類血液如何影響衰老的癥狀。

臍帶血中的TIMP2蛋白使老年小鼠更「聰明」

研究人員發現，將人體臍帶血漿輸入老年小鼠（這些小鼠存在免疫系統缺陷，不會對人類血液產生排斥）的靜脈，能夠改善它們走迷宮的能力，並使這些小鼠在其他學習及記憶測試中表現更佳。當研究人員解剖小鼠大腦時，他們發現海馬（記憶與學習相關腦區）中與突觸可塑性有關的一些基因表達增強。而輸入來自老年人類血液的小鼠沒有產生這些效應。

研究人員將臍帶血中發現的66種蛋白質與來自老年人血漿中的蛋白質以及在小鼠異種共生實驗中鑒定的蛋白質進行比較。發現了幾個潛在的候選蛋白，並將它們分別注射入老年小鼠的靜脈，之後讓這些小鼠進行記憶實驗。

其中一種蛋白質，TIMP2（基質金屬蛋白酶組織抑制劑），改善了老年小鼠的記憶能力。但是，它並不能使正常衰老過程中損失的細胞再生。缺乏TIMP2的人臍帶血漿注射對老年小鼠的記憶沒有任何作用，並且，阻斷年輕小鼠TIMP2將損傷它們的記憶。

TIMP2是細胞外基質降解過程中的重要酶類，涉及到維持細胞和組織結構，在傷口癒合腫瘤的侵襲和轉移的過程中發揮著重要作用。研究人員還不清楚TIMP2如何參對記憶的影響。儘管它在年輕小鼠的大腦中表達，但此前從未有研究發現TIMP2與學習或記憶相關聯。 Wyss-Coray懷疑該蛋白是參與細胞和血管生長的基因的「主要調節因子」，增加TIMP2的水平將同時影響多條通路。

TIMP2與GDF11可能存在類似的作用機制

魏茨曼科學研究學院的神經免疫學家Michal Schwartz說：「我認為這是一篇漂亮的文章。」她感興趣的是，研究人員無需將血漿注入大腦就可以在小鼠中產生這樣的效應。 Schwartz猜測TIMP2可能通過改變免疫系統或新陳代謝間接地影響大腦。

Lee Rubin是哈佛大學的幹細胞研究員。 2014年，Rubin的實驗室發現，年輕的小鼠血液中一種名為GDF11的蛋白質水平更高，將GDF11注入體內，能夠刺激大腦中血管生長。他們後來發現GDF11並不會進入大腦，因此猜測TIMP2可以通過作用於全身系統間接影響大腦。

Wyss-Coray和Castellano表示，確定TIMP2如何影響大腦是下一步重點。特別是，Wyss-Coray想知道蛋白質是否能夠特異性地影響衰老或一般細胞的健康。

推廣臨床應用

輸入年輕血液可能是年齡相關疾病的一種潛在治療方法，包括阿爾茨海默氏病。老年患者在未來也可能通過如GDF-11和TIMP2等蛋白質混合物，或模仿其作用的藥物來治療。但是，利用血清治療患者相比，開發這種藥物需要更多的時間。不過Wyss-Coray 表示，縱觀全局，這項新研究令人興奮，因為它加強了一個觀念，年輕的血液確實是有益處的。

斯坦福大學已經申請了使用TIMP2治療老齡化相關疾病的專利，Wyss-Coray合夥創立的Alkahest公司計劃開發。斯坦福大學由Alkahest贊助的一項在18例阿爾茨海默病患者中測試年輕人血漿治療的實驗已經在1月份結束； Alkahest首席執行官Karoly Nikolich表示，研究結果將在11月的一次會議上發布。同時，一些診所已經提供年輕血液輸入以在人類中逆轉衰老。但是，Wyss-Coray等人說這種治療方法還不成熟。