何愛彬研究組發現 PRC2-EED與HDACs 控制基因轉錄抑製程序的新機制不依賴於 H3K27me3

2017年4月10日，北京大學分子醫學研究所、生命科學聯合中心研究員何愛彬研究組在國際知名學術期刊《eLife》上發表了題為「 EED orchestration of heart maturation through interaction with HDACs is H3K27me3-independent」的研究論文。該研究回答了組蛋白修飾 H3K27me3 還是其修飾酶 PRC2 本身發揮抑制基因轉錄的直接作用這一關鍵科學問題，揭示表觀圖譜與心臟發育異常能通過操控表觀遺傳修飾酶的遺傳互作得以修復。

PRC2 (Ploycomb Repressive Complex2) 是一個重要的表觀遺傳修飾酶複合體，一般認為它能催化 H3K27me3（抑制性組蛋白修飾）的形成從而抑制基因表達，但是到底 PRC2 還是 H3K27me3 是抑制基因表達的根本因素仍然未知。前期所有對該機制的研究都集中在高增殖的胚胎幹細胞或其他增殖活躍的細胞或組織中，H3K27me3 重新合成為表觀遺傳密碼正確傳遞給子代所必須，但同時也導致不能區分哪一個是抑制基因表達的直接因素。成體心臟的心肌細胞處於不增殖狀態，無需增殖相關的組蛋白修飾的干擾，為研究該機制提供了極好的條件。研究發現在心肌細胞中特異敲除 EED（PRC2 的核心蛋白）導致了擴張型心肌病的發生，表達上升（去阻遏）的大部分基因其 H3K27me3 修飾水平並沒有下降，H3K27ac（一種處於激活狀態的組蛋白標記）的修飾水平伴隨著升高。通過一系列的遺傳 rescue 實驗，發現了 EED 與組蛋白去乙醯化酶 HDACs 的遺傳與生化互作，表觀圖譜與基因表達的失調導致的發育異常可以通過糾正 H3K27ac 的修飾圖譜得以恢復，而不依賴於 H3K27me3 的修飾。因此，該研究表明 EED 作為染色質 remodeler 起著發揮抑制基因轉錄的關鍵作用，H3K27me3 可能是基因轉錄抑制的伴隨結果，證明了表觀調控異常導致的基因表達失調可以被表觀遺傳圖譜的重新改寫而得到恢復，這為先天性心臟病和其他疾病的治療提供了理論依據。

北京大學分子醫學研究所 2014 級博士生艾珊珊和生命科學聯合中心 2013 級博士生彭勇為本文的共同第一作者。分子醫學研究所的何愛彬研究員以及哈佛醫學院 -- 波士頓兒童醫院 William T. Pu 教授為本文的共同通訊作者。該研究獲得了北京大學 - 清華大學生命科學聯合中心，國家自然科學基金，及青年千人計劃的支持。

來源：生命科學聯合中心

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