逆轉肌肉衰老，幹細胞研究發現關鍵第一步

該項研究資深作者Lorenzo Puri教授（圖片來源：eurekalert.org）

本文轉載自 葯明康德

衰老帶來的一個重要身體變化是肌肉體積變小，肌肉收縮、代謝和再生能力都隨著年齡的增長而下降。與此同時，肌肉中的肌肉乾細胞 (muscle stem cells, MuSCs)的再生能力也不斷流失。肌肉功能下降對老年人的生活質量和壽命都會產生重要的影響，那麼有沒有辦法激發肌肉乾細胞的再生能力，提高老齡肌肉功能呢？

日前Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)的研究人員找到了老齡肌肉乾細胞再生能力喪失的原因，這一發現將有助於開發創新療法促進肌肉增生。這項研究發表在《Genes and Development》雜誌上。

在成年骨骼肌中，肌肉再生的過程需要將處於休眠狀態的MuSCs喚醒，它們會分裂增殖，並分化成為新的肌纖維。隨著人的年齡增長，MuSCs會從休眠狀態轉變為衰老 (senescence) 狀態，進入這一狀態的MuSCs永遠不能夠再被喚醒生成新的肌纖維。「如果我們能夠刺激處於衰老狀態的MuSCs，使它們能夠開始複製和啟動肌肉生成程序，我們就可以幫助特定人群增強肌肉功能。」這項研究的資深作者，SBP 發育、衰老和再生項目 (Development, Aging and Regeneration Program)研究人員Lorenzo Puri教授說。

在這項最新研究中，SBP的研究人員試圖發現讓衰老狀態的MuSCs不能再生的分子機制。運用小鼠模型和人類成纖維細胞(fibroblasts)，他們發現衰老期MuSCs不能被激活生成肌肉細胞的原因是這些細胞自動激活了DNA損傷反應 (DNA damage response, DRR)程序。衰老狀態激活的DRR程序長期啟動修補DNA上的斷裂或者錯誤的維修機制，它同時會激活細胞周期檢查點，抑制細胞分裂。而MuSCs進入細胞周期進行細胞分裂是它們啟動肌肉再生程序之前的必要步驟。由於處於衰老期的MuSCs受到DDR的抑制而無法進行分裂，因而也永遠無法分化成為新的肌肉細胞。

既然激活DDR程序起到抑制MuSCs再生能力的作用，那麼能否通過抑制DDR程序來恢復MuSCs的再生能力呢？研究人員用KuDO和imatinib兩種不同的DDR信號通路抑制劑來處理MuSCs。KuDO能夠抑制DDR信號通路上游的ATM，而imatinib能夠抑制DDR信號通路下游的ABL。研究發現這兩種DDR抑制劑都能夠逆轉衰老狀態對MuSCs再生能力的阻礙，讓它們成功分化成為新的肌管(myotube)。不過研究人員同時發現強行啟動MuSCs的再生程序分化形成的新肌肉細胞可能攜帶著隨著衰老積累的基因組變異，因而可能在功能上有缺陷。

Imatinib分子結構（圖片來源：維基百科）

雖然這個發現不一定能使老人的肌肉的恢復青春，但能讓肌肉功能衰退過程更加緩慢，Puri教授解釋說：「目前沒有辦法讓一個80歲的老人恢復年輕時的肌肉。但是我們可以盡量保留肌肉的運動和代謝功能，衰老的同時儘可能地保持健康。」

參考資料：

[1] New insights on triggering muscle formation

[2] DNA damage signaling mediates the functional antagonism between replicative senescence and terminal muscle differentiation

[3] Can aging muscle be regenerated? New research suggests a first step