美國加州幹細胞研究項目前途未卜

圖片來自Pixabay

前言：

今年3月28日，《自然》雜誌（Nature）報道了日本科學家的工作：一位 60多歲的男性黃斑變性患者，接受了異體來源的誘導性多能幹細胞（iPSC）治療，病情得到緩解。與自體幹細胞治療不同，這是世界首例異體來源的幹細胞治療案例，其成功將大大推進現有的幹細胞庫建設及臨床研究。同樣，幹細胞研究實力強勁的美國，又是一個怎樣的發展歷程，對我們有哪些啟示？或許我們可以從加州的幹細胞研究歷程一窺全豹。

撰文丨魏玉保（鄭州大學人民醫院生殖醫學學者）

責編丨徐 可

2004年，美國加州州議會的一項議案改變了世界生物醫學的研究格局。州議會表決通過了30億美元的幹細胞研究預算（71號議案），用以資助胚胎幹細胞研究。同年，加州再生醫學研究所（CIRM）成立，其監事會由29名科學家、患者代表、商業領袖組成。大批的生物學家來到加州從事研究工作。當時，民眾對這些研究項目充滿了期待：藉助幹細胞研究，科學家或許可以很快找到治療帕金森症或脊柱損傷的良藥。現在，這些研究經費面臨用完，但治病的良藥還沒有出現，加州是否還會繼續投入大批經費來支持幹細胞研究？

CIRM董事會主席喬納森·托馬斯。 來源CIRM

若不繼續資助，那麼數以百計的實驗室將面臨關閉，也會使得潛在的治療方法在研發出來前擱淺。「這是一個大家廣泛關注的問題」， CIRM董事會主席喬納森·托馬斯（Jonathan Thomas）說道。

CIRM是世界最大的幹細胞研究體，在加州建立了12個世界一流的研究中心，3個幹細胞臨床實驗中心；更多的是與加州各個大學、研究所合作開展幹細胞研究。從2006年開始，CIRM共資助了130餘位實驗室負責人的878項研究項目，創造了數千個科研崗位，培養了2400餘名研究生，發表了1700餘篇論文，推出了27項幹細胞臨床研究。

CIRM臨床實驗項目的病患參與度逐年提高：是最初的三倍。相應地項目用時縮短至原來的1/3。來源CIRM

目前，CIRM最後的6.5億美元經費即將用完。由於預期的產出較少，尋求州一級的公共財政支持幾無可能。研究所的高層正在尋求公益支持，以便這些研究項目能夠推進到2020年。無論CIRM資助的那些研發最終有多少走向臨床，在項目經費管理上都有不少可圈可點的地方。它有四個架構組成：ICOC（獨立的監事會，由病患代表、專家、產業界人士組成）, GWA（經費項目組，由專家組成），CAPS（臨床實驗委員會，由領域專家、外審專家、病患代表組成）, CFAOC（財務審計委員會，由州議會議長領銜的財務專家組成）。CIRM建立了一套新的科研資助機制，適用於傳統的公立資助方式所不願資助的前沿性研究。

幹細胞研究夢想之地

2004年，議員們看到了幹細胞研究的契機，支持幹細胞研究的加州71號議案得以通過。CIRM的成立極大地推進了幹細胞研究。這是對小布希政府限制胚胎幹細胞研究的一種平衡和博弈。在CIRM成立之前，由於小布希政府的胚胎幹細胞政策，大家比較關心的問題是美國能不能進行胚胎幹細胞研究。CIRM成立之後，這一領域的科學家鬆了一口氣。其它的一些州也突破了政策禁錮，呼應加州的政策和研發態勢。目前美國仍然有26個州限制胚胎幹細胞研究。

從2006年開始，CIRM共資助了超過750項幹細胞研究項目，使人們看到了誘人的臨床應用前景。這些研究項目涉及醫學的各個領域，從代謝性疾病到感染性疾病，從重症肌無力到白血病都有相應的研究項目。研究中使用的幹細胞系既有誘導性多能幹細胞（iPSC），間充質幹細胞（MSC）和胚胎幹細胞（ESC），也有相關的化學小分子。目前CIRM幹細胞庫中有1200餘株幹細胞系。

今年3月文獻報道了其中一項臨床項目：10例嚴重綜合免疫缺陷症（SCID）患兒中的9例，經過幹細胞治療後，目前已經正常生活了8年（K. L. Shaw et al. J. Clin. Invest. 2017）。嚴重綜合免疫缺陷症，又稱「氣罩孩兒病」，源於患病的孩子免疫力極低，只能生活在無菌的罩子內，以隔絕空氣中的病菌及其它微生物。幹細胞治療後，他們不需要再注射昂貴的生物製劑藥品，可以正常地在戶外玩耍，能扛過感冒和一般的病菌感染。

E. P. Vaccaro, 獲得治癒的9名SCID患者之一。

來源：CIRM

CIRM建設了一系列科研基礎設施，用於衰老和再生醫學研究。當時涉足這一領域的受資助者，不少都是學術新手。他們在小布希政府的幹細胞政策限制下沒有機會，幸好還有對這一研究領域開放的加州。小布希政府的幹細胞政策在2009年有所鬆動，不過對於學術新手來說，沒有前期研究結果，也很難申請到NIH的科研經費，而加州的經費相對容易申請。

為了孵化一些臨床項目，目前CIRM與北卡羅來納州的QuintilesIMS公司合作。CIRM高層希望此舉能夠在2020年前培育出40個新的幹細胞治療項目。

對於幹細胞研究，民意善變？

鮑勃·克萊恩（Bob Klein），是一名地產商，也是71號議案的推動者和CIRM的創立人，他一直在為募集可持續的科研經費想辦法。他發起了一個倡議組織——Americans for Cures，這個組織的核心工作是推動加州州政府審批50億美元的幹細胞研究經費預算。

克萊恩希望加州民眾能夠保持理性，支持科學研究，尤其是在當前特朗普政府大筆削減NIH（美國國立衛生研究院）醫學研究經費的情況下。克萊恩說，他將發起民意調查，如果超過7成的受訪者支持對幹細胞研究撥款，則將會進一步推動加州政府批准預算的倡議活動，但若民眾對科研的支持較弱，他會等到2020年總統大選期間再做推動。

除了州財政經費，CIRM高層也在尋求其它來源的經費。「我們研究成果的利益不會被大製藥公司和風投資本所攫取」；之前喬納森曾被質詢，源於有人指控他從慈善基金會和富豪那裡募集研究經費。

CIRM項目不乏反對者，倡議組織Consumer Watchdog 負責監督幹細胞研究工作的約翰·辛普森（John Simpson）就反對向CIRM繼續投入。「我們感謝科學方面的進展，但預算批准的過程有瑕疵」。Simpson反對這種通過發行公共債券向研究項目投資的方式，因為他認為這將使得州政府失去對科研經費預算的控制。

CIRM的監管也出過一些問題。2012年，美國醫學研究所發現，一些評議CIRM項目的科學家存在利益衝突而沒有避嫌。因此，CIRM完善了申請程序，但公眾對此不太滿意。作為監管CIRM資金動向的加州州議員，吉姆·洛特（Jim Lott）對此也不太滿意。他認為CIRM的資助策略缺乏戰略性，「人們認為若CIRM的研究方向若能聚焦一點，就會有一些診療方法更早地問世」。

科學家認為民意善變。僅僅過了十年，公眾對醫學研究成果的期望就變得越來越不現實了，以為馬上可以找到治病良藥，這不符合藥物研發的節奏。「如果加州民眾認為CIRM沒有達到預期的研究目標，這對於加州而言將是一場災難」，美國巴克（Buck）衰老研究所所長埃里克·威爾丁（Eric Verdin）說道，「CIRM已經為幹細胞治療打下基礎，並吸引了全世界的科學家前來，現在你不可能一下子就中止對他們的資助」。

CIRM現任CEO 蘭道爾·米爾斯（C. Randal Mills）對CIRM的項目運作比較樂觀，他在去年推出了「CIRM 2.0」，旨在強化臨床應用研究，推進前期的基礎研究成果變成可用的治療手段。CIRM 2.0是一個2016-2020的五年規劃，包括六大舉措：

（1）研發出50項候選藥物；

（2）研發業績要增長50%；

（3）推行更精細化的研發管理模式；

（4）使臨床實驗耗時降低50%；

（5）新推出50項可靠的臨床實驗；

（6）使臨床實驗與醫藥產業對接率增加50%。

「如果沒有iPhone 1, 2, 3, 就沒有iPhone4；隨著持續的研發，蘋果公司的iPhone產品線已經到了iPhone 7。同樣，幹細胞療法也是一個持續研發的過程，納稅人和患者都在等待可靠有效的療法出現」，米爾斯說，「我們的研究要緩解人類的病痛，這是我們各方面工作的出發點。我希望CIRM不負眾望，在美國醫學史上留下濃重的一筆。」

參考文獻：

1. Amy Maxmen. California』s $3-billion bet on stem cells faces final test. Nature. 544, 401–402. 26 April 2017

2. 2016 annual report https://www.cirm.ca.gov/about-cirm/2016-annual-report

3. CIRM. All CIRM Grants https://www.cirm.ca.gov/grants

製版編輯：李 赫丨

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