無創產前檢測（NIPT）

周玲，解放軍306醫院，婦產科

無創產前檢測（NIPT）越來越受到大家的重視，檢驗科在無創產前檢測方面的工作也越來越多。

什麼是無創產前檢測？

1997 年香港中文大學的盧煜明（Dennis L）教授發現在母體外周血漿中存在胎兒游離 DNA。這種胎兒游離 DNA 來自於胎盤滋養層細胞，在懷孕後 5 周就可檢測到，懷孕 10 周后，胎兒游離 DNA 占外周血游離 DNA 3%~13%，並隨著孕周的增長而增加，直到分娩後 2 小時消失。

因此，通過採集孕婦靜脈血，利用高通量 DNA 測序技術對母體外周血漿中的游離 DNA 片段（包含胎兒游離 DNA）進行測序，並將測序結果進行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而檢測胎兒是否患非整倍體染色體疾病。

無創產前檢測的原理

無創產前檢測首先需要提取母體外周血漿中的游離 DNA，然後對這些游離 DNA 進行高通量的測序，通過生物信息比對的方法將測得的 DNA 序列定位到相應的染色體上。每個 DNA 序列都有一個唯一的對應位置，然後計算出測定的 DNA 序列被分配到每條染色體的具體比例數值。

當測序量足夠高（每個樣本測定 1000 萬條以上的序列），每條染色體的比例數值在一個非常固定的範圍內，其變異係數（CV）不會超過 1%。因此可以根據每個染色體的比例數值是否偏離標準量，來推斷胎兒染色體是否為非整倍體。

為了獲得足夠的統計效力，一般設定 3 倍的標準差作為陽性 cutoff 值，通過 Z 檢驗計算測定出的染色體比例數值的偏移量，Z 的 cutoff 值為 3，當 Z 大於 3 時就意味著有 99.9% 的效力可確定為陽性標本。

上述檢測原理比較難懂，我們以 21-三體為例通俗地講一下無創產前檢測的原理：正常母親及胎兒的 21 號染色體均為 2 倍體，而 21-三體胎兒其 21 號染色體為 3 倍體，我們假定胎兒游離 DNA 占 20%，母體游離 DNA 占 80%，有 10 份拷貝的游離 DNA 通過生物信息比對定位到了 21 號染色體，對於正常胎兒來說 10 份游離 DNA 中 2 份來自胎兒，8 份來自母體。

而對懷有 21-三體胎兒的孕婦來說，由於 21 號染色體是 3 倍體，外周血中來源於 21 號染色體的游離 DNA 有 11 份，3 份來自胎兒，8 份來自母體。此時，懷有 21-三體胎兒和正常胎兒的母體血漿 21 號染色體游離 DNA 的比例就是 11：10，遠遠超出了正常的比例範圍。

無創產前檢測可以檢測哪些染色體異常

理論上講無創產前檢測可以檢測出所有的染色體非整倍體，最常見的是 21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征和性染色體多倍體。與傳統篩查技術相比，無創產前篩查具有更高的敏感性和特異性，對 21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征和性染色體多倍體的篩查敏感性分別為 99.3%、97.4%、91.6% 和 91%，而假陽性率僅有 0.2%、0.2%、0.1% 和 0.4%。

但無創產前檢測不能篩查出神經管缺陷，因此無創產前檢測並不能完全取代現有的產前篩查方法，進行了無創產前檢測的孕婦，仍然需要篩查神經管缺陷。

哪些人群需要進行無創產前檢測？

根據美國婦產科學會及美國母胎醫學會共同發表的 545 號委員會意見，建議以下五種人群可以考慮接受 NIPT：

1. 分娩時母親年齡大於等於 35 歲

2. 超聲結果顯示胎兒非整倍體風險增高

3. 曾經生育過三體患兒

4. 篩查結果為非整倍體高危（包括早孕期篩查，中孕期篩查，序貫篩查或者整合篩查或者四聯篩查）

5. 父母為平衡羅伯遜易位（Robertsonian translocation）具有 13-三體和 21-三體高風險

哪些人不適合做無創產前檢測

1. 孕 24 周以上的孕婦

2. 多胎孕婦

3. 孕婦有染色體疾病或攜帶異常染色體

4. 接受過外源輸血、器官移植、幹細胞治療的孕婦

懷孕的什麼時間進行無創產前檢測

無創產前檢測最佳檢測時間是 12-22+6 孕周，如果檢測過早（12 周前）會因母體外周血中的胎兒游離 DNA 含量過低而達不到要求。雖然胎兒游離 DNA 會一直存在於母體外周血中直到分娩，但如在晚於 22+6 孕周檢測，如果檢測陽性會錯過介入性產前診斷的最佳時間，而且考慮到倫理因素，不建議在 22+6 孕周進行無創產前檢測。

無創產前檢測的優勢

1. 簡單： 僅需母體外周靜脈血 5-10 ml，無需空腹

2. 無創傷性：無需介入性檢測，不會造成感染及流產，可以緩解孕婦及家屬的心理負擔

3. 靈敏度及特異性高

4. 孕早期既可以檢測

儘管無創產前檢測具有極高的敏感性及特異性，但它仍然是一項篩查技術，不能取代介入性產前診斷，陽性孕婦需要進一步的產前診斷。

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