同日兩篇Science：神經元分支那麼多，它們如何「布線」才不會打結？

許多精神疾病，包括抑鬱症，雙相性精神障礙和精神分裂症都與一種神經遞質——5-羥色胺的失衡有關。一些抗抑鬱藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑就是通過增加突觸間隙5-羥色胺來達到抗抑鬱效果。不過，來自哥倫比亞大學的一組科學家近日發表在Science上的兩項研究另闢蹊徑，他們沒有將焦點集中在5-羥色胺產生或再攝取的問題，而是發現了一種能夠讓5-羥色胺能神經元的分支均勻分布在整個大腦的基因。沒有這種基因，這些神經元分支會纏結在一起，導致5-羥色胺的無規律的分布以及小鼠的抑鬱樣行為。這些發現揭示了神經元的精準連接對全腦健康的重要性，同時也揭開了與5-羥色胺失衡相關的精神疾病的新的研究領域。

這兩項研究由哥倫比亞大學的Tom Maniatis教授領導，他和同事們希望了解大腦中的各個神經元如何「看見」彼此——以及這些神經元上成百上千個分支如何遍布大腦而不產生纏結。

Pcdhs的多樣性對嗅覺神經元正確連接至關重要

為了調查這個問題，Maniatis教授和他的團隊專註於一組名為clustered protocadherins或Pcdhs的基因。十多年前，Maniatis博士的實驗室發現了人類Pcdh基因簇，他們後來的研究發現，這些基因能夠編碼細胞表面「條形碼」，通過這種「條形碼」，神經元可以將它們自己與其他神經元區別開來。

隨後，通過與Zuckerman研究所的結構生物學家Barry Honig博士和Larry Shapiro博士的合作研究揭示了Pcdh密碼在細胞表面組裝的精確機制，以及當神經元相互接觸時該密碼如何被讀取。這允許神經元通過識別和繞開它們自己的分支來防止纏結，這一過程被稱為自我迴避（self-avoidance）。

在Science發表的兩篇論文中，Maniatis博士及其實驗室研究了Pcdhs在嗅覺神經元（OSN）以及5-羥色胺能神經元布線中的功能。嗅覺神經元的研究表明，Pcdhs的多樣性對細胞表面分子的組裝至關重要，從而為每個神經元提供其獨特的「身份證」。在多樣性缺失的情況下，OSN無法在大腦中正確連接，而小鼠無法區分不同的氣味。

Pcdh-α-c2讓5-羥色胺能神經元產生間距

而5-羥色胺能神經元研究揭示了Pcdhs的另一個重要功能。

「這些神經元的主要工作是將5-羥色胺均勻地分布在整個大腦中，負責維持情緒平衡，」哥倫比亞精神醫學計劃主任Maniatis博士說， 「為了做到這一點，神經元將它們的分支以一種精確的，均勻間隔的方式分布，這一過程被稱為「axonal tiling」（軸突平鋪）。然而，這背後的確切機制仍然難以捉摸。

在小鼠的一系列實驗中，Maniatis博士的研究小組指出了Pcdh簇內的單個基因——Pcdh-α-c2，其負責5-羥色胺能神經元在整個大腦中組裝成平鋪模式的能力，從而均勻分布5-羥色胺。

Maniatis博士說：「我們驚奇地發現，不同於其他神經元需要多樣性的Pcdhs構成不同條形碼，5-羥色胺能神經元都顯示出單一功能識別蛋白。 「因此，5-羥色胺能軸突分支可以識別和相互排斥，從而使它們產生間距。

正常小鼠（左）海馬中5-羥色胺能神經元平鋪排列，缺乏Pcdhc2的突變體小鼠（右）5-羥色胺能神經元不均勻分布，產生纏結。圖片來源：哥倫比亞大學

刪除Pcdh-α-c2使5-羥色胺分布不均，引起小鼠抑鬱樣行為

「我們發現刪除Pcdh-α-c2能引起5-羥色胺能神經元分枝纏結在一起，」Maniatis博士繼續說，「5-羥色胺雖然被釋放，但並沒有分布在整個腦部。」

沉默Pcdh-α-c2也導致了明顯的行為變化。與正常的健康小鼠相比，Pcdh-α-c2缺陷小鼠表現出行為絕望（減少逃跑慾望）和增強的恐懼記憶（驚嚇時增加不動時間）——這些都是抑鬱症的典型癥狀。

Maninatis博士說：「5-羥色胺失衡長期以來一直與各種精神疾病有關，包括抑鬱症，雙相性精神障礙和精神分裂症，但大多數研究集中在生產或攝取5-羥色胺的問題，而不是大腦神經元連接的問題。布線異常顯然是一個新視角。」

這項結果也可能為自閉症研究提供信息。經過國際調查人員對自閉症個人及其家屬進行的詳盡的遺傳分析，已經確定了數百個與該疾病相關的基因。其中就包括包括Pcdh基因簇中的Pcdh-α-c2。

Maniatis博士說：「對於今天發表的這兩項研究，我們主要關注了兩種類型的神經元，這兩類神經元已經被很好地理解和深入探索，但這只是起點。 「如果我們要真正了解大腦在健康和疾病狀態中的如何布線，那麼大腦的其餘腦區是我們下一步要去探索的地方。」