Cell：NLRP1基因突變導致過度激活的炎症和癌症易感性

健康 05-22

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根據新加坡科技研究局（A*STAR）研究人員領導的一項新的研究，一種免疫基因發生的突變會導致兩種炎性皮膚病。這一發現揭示出一種可能控制炎症的機制，而且提供進一步研究它的路線。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation」。

Cell：NLRP1基因突變導致過度激活的炎症和癌症易感性

2011年，新加坡科技研究局醫學生物學研究所Bruno Reversade實驗室及其合作者已發現導致多發性自愈性鱗狀上皮瘤（multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE）的基因突變。MSSE是一種導致多種浸潤性皮膚瘤的疾病，不過這些皮膚瘤會自然消失。醫生們隨後與他們接觸以便試圖鑑定出一種類似疾病的遺傳基礎。Reversade說，「當我們觀察到第一個患有這種疾病的家庭時，我們原以為該疾病是MSSE。」然而，在2015年，他的實驗室已發現它是一種新的疾病，即多發性自愈性掌跖癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）。在MSPC中，痛苦的病灶在手掌和腳表面上形成，隨後在幾個月後會自然癒合。

在研究MSPC的病因時，Reversade團隊與合作者發現具有類似MSPC的癥狀的一個家庭，但是經診斷後，該家庭患上另外一種皮膚病，即家族性慢性苔蘚樣角化病（familial keratosis lichenoides chronic, FKLC）。在對幾名MSPC患者和幾名FKLC患者中的所有表達的基因進行測序之後，他們發現這兩種疾病是由基因NLRP1發生突變而導致的。在通常情形下，這種基因參與形成炎性體。炎性體是我們的免疫系統中的一種激活炎症的組分。

Reversade團隊證實NLRP1是角化細胞最為突出的炎性體感測器。在此之前，人們一般並不認為角化細胞是免疫細胞。Reversade說，「人類被角化細胞覆蓋著，從而提供一種與外部環境隔離開的保護性屏障。我們如今證實它們也以通過NLRP1激活炎性體的形式參與免疫反應。」

當這種免疫反應發生偏差時，它導致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此連接在一起來激活炎性體，而在正常情形下，這一過程受到NLRP1特定結構域的抑制。Reversade團隊證實導致MSPC和FKLC的基因突變破壞這些結構域，從而使得NLRP1更容易被激活，從而導致異常的炎症。

這種基因的正常功能仍然是一個謎，但是不同於大多數基因的是，它在健康人群中存在令人吃驚的變異性。Reversade團隊研究員Franklin Zhong解釋道，「在冰島的一些人缺乏這種基因。我們的假設是每個NLRP1變異體具有不同的炎性體激活閾值。我們攜帶何種變異體很可能在我們的皮膚如何保持健康中發揮著重要的作用。當變老時，它可能影響人如何容易地患上炎性皮膚病，或者甚至皮膚癌。證實這一點將是比較困難的，但是它是我們的目標。」

原始出處：Franklin L. Zhong, Ons Mama?, Lorenzo Sborgi et al. Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation, Cell, 22 September 2016,167(1):187–202, doi:10.1016/j.cell.2016.09.001

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