JAMA：你抽的煙、喝的酒、吃的炸雞、熬的大夜，都會刻在你的精子里，影響你的後代｜科學大發現

悲傷預警！！！長文預警！！！生孩子預警！！！

男同胞們，不要以為孕前不抽煙不喝酒咬牙堅持幾個月就OK了，其實你十幾年來所有的行為信息都已經寫在基因里了，並會通過精卵結合傳遞給後代。

一直以來，產前諮詢幾乎都集中在女性身上。在孕前和妊娠期間，准媽媽被反覆告知要補充葉酸，不要飲酒和吸煙，避免食用可能被污染的魚蝦，還要注意保持體重！孕前和妊娠期間准媽媽的飲食行為和環境接觸，都會對發育中的胎兒產生重要影響。為了胎兒的正常發育和長期健康，所有的辛苦付出也都被認為是值得的。

但是現在科學家越來越相信，我們從小到大的生活行為和環境接觸都會以表觀遺傳印記的形式記錄在我們的基因中，其中一部分並會遺傳給後代。而且男性也是如此！

也就是說，現在的你喝著啤酒、吃著炸雞、吸著霧霾，其對健康的影響會印記到基因中積累下來，並可能在未來直接體現在你的孩子身上，當然你確實得先有個男/女朋友（嚴肅臉）。

本周，國際著名醫學周刊《美國醫學會雜誌》發表了一篇Jennifer Abbasi的報道[1]，介紹了近些年來針對男性生活行為和環境暴露通過精子表觀遺傳印記傳遞給後代的前沿研究。

中學生物課上學過，Boy（♂）和Girl（♀）通過精卵結合，各自貢獻23條染色體，組成包含44條常染色體+2條性別染色體的受精卵。鑒於Girl們貢獻了一個卵細胞（精細胞只將染色體注入卵細胞中），所以大家也就一直覺得，母親對後代的影響更大一些，尤其是一些基因型解釋不了的性狀和行為。

不僅我們這麼想，科學家一直以來也是這麼認為的。

近些年隨著表觀遺傳學的發展，最新的科學研究就表明，在懷孕那一刻，男性同胞不只貢獻了一半的DNA，那個小蝌蚪還攜帶了男同胞們從童年、青春期直到懷孕前所有的小秘密。

比如抽煙、喝酒、燙頭……

美國華盛頓州立大學生物科學學院教授Michael Skinner博士說，「研究人員已經明確，精子中含有男性生活經歷的全部記憶，從營養狀況到有毒化學物質的接觸。」

精子所攜帶的這些表觀遺傳印記，不同於DNA所包含的遺傳信息。傳統的遺傳學認為DNA是遺傳信息的物質載體，以「密碼子」的形式在世代間穩定傳遞，可以說，DNA決定了你是人是豬，是男是女，以及膚色、單雙眼皮等性狀；而表觀遺傳信息則是記錄在對DNA和組蛋白的修飾中，包含著高層次、更特化的遺傳信息，「表觀」二字也就說明了它們易受到環境壓力、營養和行為等因素的影響。

去年，世界頂尖高等學府美國喬治城大學Joanna B Kitlinska博士發表了一項關於父母對後代表觀遺傳影響的回顧性研究[2]，指出表觀遺傳學影響是父母因素如年齡、飲食、體重、壓力和飲酒等，導致後代出現一系列健康結果包括出生缺陷、行為問題、發育障礙、肥胖症、糖尿病、心血管疾病和癌症的潛在機制。

當然，這只是相關性分析研究，目前還沒有直接的證據。即使在生命科學研究領域飛速發展的今天，提供環境誘導表觀遺傳變化通過精卵細胞增加後代疾病風險的直接證據，仍然具有挑戰性。

但是，大量的流行病學事實以及動物實驗證據已經給出了一個肯定的結論，父系也是如此！

2001年，瑞典Ume?大學的研究人員針對瑞典北部?verkalix小鎮長達數十年的系列研究證實[3]，生活經歷信息可以通過父系遺傳幾代並影響後代的健康。研究結果顯示，1905年出生的男性因在青春期前經歷了食物稀缺（男性的精原細胞發育為成熟精子），他們的孫子早期死亡風險相對較低，而那些能吃飽肚子的男性，他們兒子的孩子更容易死亡。

2006年，研究人員與英國的一個科研小組合作，出版了一項更大的研究報告[4]，包括了出生於1890年和1920年的?verkalix小鎮數據，並研究了性別特異性的影響。這項大規模的研究（ALSPAC）顯示，祖父的食物供應僅與孫子的死亡率有關，而祖母的食物供應只與其孫女死亡率有關。

研究報告的共同作者，英國倫敦大學學院小兒遺傳學榮譽教授Marcus E. Pembrey博士在一封電子郵件中解釋說，「性別特異性的影響研究，也就排除了可能的人文影響」，並補充說，「數據顯示了祖先在環境暴露中的一些分子記憶。」

英國布里斯托爾大學的Pembrey，是2006年這項具有里程碑意義的ALSPAC研究的遺傳學主管，當時他和他的小夥伴也提供了自己的一些作為父親的數據。2014年他發表了一項後續研究[5]，發現青春期前吸煙的男性他們的兒子平均比同齡人（較晚吸煙男性的孩子）多5至10公斤脂肪。

此外，還有一些流行病學的證據表明父系孕前的健康與孩子出現的其他健康問題有關。例如，一些跡象表明[6]，父親的飲酒可能導致胎兒出現乙醇綜合症癥狀，特別是低出生體重，先天性心臟缺陷和輕度認知障礙。

動物實驗也表明了精子的表觀遺傳變化可以解釋其中的一些關聯。

比如在孕前給予雄性大鼠9周的酒精暴露，在其精子中能夠觀察到表觀突變[7]，而這可能導致其後代的胎兒體重顯著降低。另外的許多研究也已經發現[8]，在雄性（不是雌性）被給予酒精的嚙齒動物中，其後代表現出一系列的生理和行為異常，包括器官重量的改變、不再梳理毛髮和焦慮增加等類似行為。

這些動物研究，讓人們逐漸意識到，精子的表觀遺傳就是其潛在機制。近十年來，又有大量的動物研究表明[9]，除了毒素和酒精之外，父母的體重和飲食習慣如高脂肪或低蛋白飲食,也改變了精子表觀基因組和後代的健康。

2013年《Nature Reviews Genetics》雜誌刊發的動物研究[10]，確定了一些「表觀突變」是可遺傳的。在同一年《Nature communications》發表的一項小鼠研究中發現，飲食中缺少葉酸的雄性小鼠存在著明顯的基因甲基化異常，並與後代中出生缺陷的增加相關。

前文提到的華盛頓州立大學Michael Skinner博士於2014年的一項研究表明[12]，在嚙齒動物中，雄性接觸內分泌干擾物和其他環境有毒物質會引起精子的表觀遺傳變化，其後代可能導致不育症和其他疾病。

就在去年，德國研究人員一項發表在《Nature Genetics》的研究發現[13]，與苗條小鼠的後代相比，那些膳食性肥胖的小鼠產生的雌性後代更可能肥胖。重要的是，實驗採用的是體外受精和苗條雌性代孕，這下就將矛頭正面指向了表觀遺傳改變！

去年發表的研究還表明，父系因飲食引起的肥胖與後代女性的出生體重和乳腺癌風險增加之間存在聯繫[14]。其中一項研究還確定了肥胖雄性小鼠的精子和其雌性後代乳腺組織中存在相同的表觀遺傳變化[15],這些表觀遺傳信息的改變包括調節胰島素受體信號和腫瘤發生中發揮關鍵作用的信號通路的miRNA表達減少。

研究的資深作者，喬治城大學醫學中心腫瘤學助理教授Sonia de Assis博士說，「我們看到，超重父親的女兒們增加了乳腺癌風險，當然超重母親的女兒也會增加乳腺癌的風險，一直以來我們只看到了這個問題的一半。」

科學家對於人類自身這些潛在的表觀遺傳機制研究，才剛剛開始。

美國杜克大學的新生兒表觀遺傳學研究（NEST），在2013年[16]和2015年[17]終於提供了第一個分子證據，表明人類男性的生活方式可能會印在孩子的表觀基因組上。

當時的研究人員之一，比利時魯汶天主教大學公共衛生和初級保健部門流行病學研究中心負責人Adelheid Soubry博士表示，他們在父母肥胖的新生兒臍帶血中，發現了與胚胎髮育相關基因的表觀遺傳改變，這些標記與後期生活中的代謝紊亂和癌症發生有關。而且實驗證明了這些標記獨立於母親的肥胖症，並且不同於不肥胖父親的嬰兒。

在人類精子中發生的表觀遺傳故事，正逐漸變得清晰起來。

去年，Soubry博士和他的華人同事，一起發現了肥胖和超重男性精子中許多生長調節基因的突變[18]。精子中的一些表現類似於之前在肥胖父親的嬰兒臍血中鑒定的結果，這表明它們從父親身上遺傳給了後代。Soubry也表示，期待更大規模的研究來進一步證實。

不僅僅父親的體重可以改變其的精子表觀基因組。

就在今年2月份，Skinner發表的研究結果顯示[19]，十幾歲時接受了骨癌化療的男性，其十年後的精子中發現了表觀遺傳印記。結果表明有毒物質可能會永久地改變精子幹細胞中的表觀遺傳標記，從而改變從此之後產生的所有精子。

Skinner表示希望能夠看到更多關於人類父系環境暴露對子孫後代影響的研究。他強調，後續的研究更應探索表觀遺傳基因組分子水平的變化，從而提供更加直接和有力的證據。

Joanna B. Kitlinska也強調，未來的研究也應該考慮到產婦和父系因素的綜合影響。

邋遢慣了的小年輕們，也不要因此有太大壓力。

有跡象表明，一些生活方式對精子和後代的影響是可以逆轉的，例如通過運動和改變飲食[20]或甚至通過手術減輕體重[21]。儘管可能存在幾個易感窗口期，而且精子的一些改變可能是永久性的，但是在受孕前的幾個月徹底改變生活方式永遠不晚。

Sonia de Assis博士就說，「如果你們做不到一生都控制自己，那麼至少在受孕前的那個時期要做到。」

聽見沒，說你們呢！

其實，在我們身邊，已經有越來越多的人開始努力做到營養膳食、節制飲酒、戒煙（哪怕是暫時的不在室內吸煙）和主動排解壓力。這些也正是美國疾病控制和預防中心已經為父親做出的建議[22]。

引用Soubry所說的一句十分有道理的話，就是「這個建議起碼不會有害！」

當然，懷孕期間的行為也很重要。准爸爸的對孕婦及胎兒的陪伴和呵護，也會對妊娠的健康產生深遠的影響。

看到這裡，突然想起一個詞：不肖子孫。不肖，意為「不像」，其中所指自然不是樣貌，而是德性。

生孩子和養孩子這事兒，看來馬虎不得！

參考資料（看在下面這麼多參考文獻的面子上，你也得上點心！）：

[1] http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2625920

[2] Day J, Savani S, Krempley B D, et al. Influence of paternal preconception exposures on their offspring: through epigenetics to phenotype[J]. American journal of stem cells, 2016, 5(1): 11.

[3] Bygren L O, Kaati G, Edvinsson S. Longevity determined by paternal ancestors" nutrition during their slow growth period[J]. Acta biotheoretica, 2001, 49(1): 53-59.

[4] Pembrey M E, Bygren L O, Kaati G, et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans[J]. European journal of human genetics, 2006, 14(2): 159-166.

[5] Northstone K, Golding J, Smith G D, et al. Prepubertal start of father』s smoking and increased body fat in his sons: further characterisation of paternal transgenerational responses[J]. European Journal of Human Genetics, 2014, 22(12): 1382-1386.

[6] Abel E. Paternal contribution to fetal alcohol syndrome[J]. Addiction biology, 2004, 9(2): 127-133.

[7] Bielawski D M, Zaher F M, Svinarich D M, et al. Paternal alcohol exposure affects sperm cytosine methyltransferase messenger RNA levels[J]. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2002, 26(3): 347-351.

[8] Finegersh A, Rompala G R, Martin D I K, et al. Drinking beyond a lifetime: New and emerging insights into paternal alcohol exposure on subsequent generations[J]. Alcohol, 2015, 49(5): 461-470.

[9] Ferguson-Smith A C, Patti M E. You are what your dad ate[J]. Cell Metabolism, 2011, 13(2): 115-117.

[10] Daxinger L, Whitelaw E. Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes in mammals[J]. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(3): 153-162.

[11]Lambrot R, Xu C, Saint-Phar S, et al. Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes[J]. Nature communications, 2013, 4.

[12] Skinner M K. Endocrine disruptor induction of epigenetic transgenerational inheritance of disease[J]. Molecular and cellular endocrinology, 2014, 398(1): 4-12.

[13] Huypens P, Sass S, Wu M, et al. Epigenetic germline inheritance of diet-induced obesity and insulin resistance[J]. Nature genetics, 2016.

[14] Fontelles C C, Guido L N, Rosim M P, et al. Paternal programming of breast cancer risk in daughters in a rat model: opposing effects of animal-and plant-based high-fat diets[J]. Breast Cancer Research, 2016, 18(1): 71.

[15] Fontelles C C, Carney E, Clarke J, et al. Paternal overweight is associated with increased breast cancer risk in daughters in a mouse model[J]. Scientific Reports, 2016, 6.

[16]Soubry A, Schildkraut J M, Murtha A, et al. Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort[J]. BMC medicine, 2013, 11(1): 29.

[17] Soubry A, Murphy S K, Wang F, et al. Newborns of obese parents have altered DNA methylation patterns at imprinted genes[J]. International journal of obesity, 2015, 39(4): 650-657.

[18] Soubry A, Guo L, Huang Z, et al. Obesity-related DNA methylation at imprinted genes in human sperm: Results from the TIEGER study[J]. Clinical epigenetics, 2016, 8(1): 51.

[19] Shnorhavorian M, Schwartz S M, Stansfeld B, et al. Differential DNA Methylation Regions in Adult Human Sperm following Adolescent Chemotherapy: Potential for Epigenetic Inheritance[J]. PloS one, 2017, 12(2): e0170085.

[20] McPherson N O, Bakos H W, Owens J A, et al. Improving metabolic health in obese male mice via diet and exercise restores embryo development and fetal growth[J]. PloS one, 2013, 8(8): e71459.

[21] Donkin I, Versteyhe S, Ingerslev L R, et al. Obesity and bariatric surgery drive epigenetic variation of spermatozoa in humans[J]. Cell metabolism, 2016, 23(2): 369-378.

[22] https://www.cdc.gov/preconception/men.html

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