Nature：我國科學家解析出人GLP-1R的高清三維結構圖

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在一項新的研究中，來自中國上海科技大學iHuman研究所和復旦大學藥學院的研究人員解析出人胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）的分子結構。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators」。論文通信作者為上海科技大學iHuman研究所創始所長Raymond C. Stevens特聘教授、副所長劉志傑（Zhi-Jie Liu）教授和復旦大學藥學院院長王明偉（Ming-Wei Wang）教授。

GLP-1R是B型G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR)家族成員之一，也是2型糖尿病的一種廣為人所知的藥物靶標。舉例說明，幾種針對這種靶標的肽類藥物已在市場上銷售，這些藥物每年的總體銷售額為幾十億美元。在全世界，與治療糖尿病及其併發症相關的成本一年超過2000億美元。糖尿病在全世界以驚人的速度在增加，近期最為顯著的增加發生在中國。

GLP-1R的結構是在與負變構調節物（negative allosteric modulator, NAM）結合在一起時被解析出來的。NAM通過插入到GLP-1R的螺旋VI和VII之間的凹陷處來阻止它被激活，而正變構調節物（positive allosteric modulator, PAM）主要結合到GLP-1R的螺旋V和VI之間的空間上來激活它。Stevens說，「這種結構是GPCR藥物開發的最高目標之一。」

幾十年來，很多製藥公司積極地尋找替換這些肽類藥物的口服小分子藥物。上海科技大學iHuman研究所宋高潔副教授說，「考慮到結合肽類分子的GPCR存在多種連接點，開發針對它們的小分子藥物特別充滿挑戰。」

王明偉教授說，「這項主要任務起始於2002年，當時我們正在尋找GLP-1R的小分子拮抗劑。我們在開發首個口服的活性GLP-1R拮抗劑Boc5上遭受到的失敗經歷讓我們作出結論：高解析度結構生物學是藥物可靶向性（drugability）的優選解決方案。」

原始出處：

Gaojie Song, Dehua Yang, Yuxia Wang et al.Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22378

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