抗腫瘤靶向葯出現皮疹不良反應，未必是壞事

皮疹可以作為評價靶向葯臨床療效的觀察指標，但必要的患者教育、預防措施和治療干預，將有利於患者順利完成治療。

作者丨李萬禎

來源丨醫學界腫瘤頻道

腫瘤治療除了傳統的手術、放療、化療三大治療手段外，分子靶向治療在近 10 年來發展迅速，因其具有較好的分子選擇性，能高效並選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，目前在肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等得到廣泛應用，並且取得可喜的療效。

雖然分子靶向葯的不良反應較細胞毒抗腫瘤藥物明顯減輕，但仍有部分突出的反應，其中皮疹尤為常見，影響患者醫從性，導致部分患者因此而終止靶向藥物治療。

看看分子靶向葯發生皮疹有多常見？

分子靶向葯出現的皮疹，多呈粉刺或痤瘡樣，主要位於皮脂腺分布的部位，即顏面部、軀幹上部，中位出現時間為治療後 1-2 周，常在第 3-4 周達到頂峰，可以自愈或再現，具有可逆性，並隨治療終止而消失。

分子靶向葯會出現明顯的皮疹，主要集中在 EGFRIs 及部分單克隆抗體。據有關數據統計：吉非替尼的皮疹發病率為 44%，厄洛替尼為 75%，伊馬替尼為 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔單抗、利妥昔單抗等也有 10% 左右發病率。

根據CTCAE V4.0皮疹（痤瘡樣皮疹/斑丘疹）分級

1級：丘疹和膿包/斑丘疹小於 10% 體表面積，伴有或不伴有癥狀（瘙癢、敏感、發熱等）；

2級：丘疹和膿包/斑丘疹 10%-30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，有心理障礙，影響工具性日常工作；

3級：丘疹和膿包/斑丘疹大於 30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，個人處理能力受限，需口服抗生素等藥物；

4級：丘疹和膿包覆蓋在任何體表面積，伴有或不伴有癥狀，需服用抗生素等藥物，危及生命；

5級：死亡。

（摘自 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應中國臨床治療共識 王潔）

分子靶向葯為什麼會導致皮疹？

目前分子靶向葯導致皮疹的病因及發生機制尚未明確。

通常認為對濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路受干擾是關鍵的原因；EGFRIs 治療可增加調節炎症、凋亡、黏附相關基因的表達；免疫組化研究發現 EGFRIs 治療可抑制基底角質化細胞中 EGFR 磷酸化，並減少 MAPK 的表達，從而導致角質化細胞的生長抑制、提前分化及異常遷移，致使炎症細胞化學誘導物的釋放，誘導白細胞積聚，進而釋放蛋白酶類導致角質化細胞凋亡。

靶向葯治療出現的皮疹越嚴重，可能提示療效越好

先總結以下幾組關於靶向葯治療出現的皮疹與臨床療效的觀察研究。

1. 一組厄洛替尼聯合吉西它濱治療胰腺癌的 III 期臨床研究顯示，有皮疹組比無皮疹組總生存更長（HR=0.74，P<0.05）；出現 0、1 級和 2 級及以上的皮疹的中位生存期分別為 5.3 個月、5.8 個月及 10.5 個月（P<0.05），一年生存率分別為 16%、9%及 43%（P<0.01）。一組 vandetanib 聯合吉西他濱治療進展及晚期胰腺癌研究中也顯示了出現 0-1 級皮疹組、2 級以上的皮疹組的總生存期分別為 11.92 個月、7.76 個月（P<0.05）。

2. 一組厄洛替尼治療 57 例晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期臨床研究顯示，0 度皮疹患者的中位生存期為 1.5 個月，I 度及 2～3 度皮疹的中位生存期分別為 8.5 個月及 19.6 個月（P<0.05）。兩組 III 期臨床研究，一組是厄洛替尼單葯治療非小細胞肺癌的研究中顯示，對比無皮疹，1 級皮疹和 2 級皮疹的總生存期的風險比（HR）分別為 0.41 和 0.29，（P<0.001），1 級皮疹和 2 級皮疹的無進展生存期的風險比（HR）分別為 0.35 和 0.45，（P<0.001），另一組是厄洛替尼聯合吉西他濱治療胰腺癌的 III 期研究中，對比無皮疹，出現 2 級及以上皮疹的總生存期的風險比（HR）為 0.47，（P<0.001），出現 2 級及以上皮疹的無進展生存期的風險比（HR）為 0.47，（P<0.001）。

3. 最近一項納入 33 個 EGFR-TKI 治療非小細胞肺癌（n=6798）的臨床研究的 meta 分析顯示，治療後出現皮疹組的客觀緩解率（RR=3.28，P<0.001）和疾病控制率（RR=1.96，P<0.001）均明顯高於無皮疹組；出現皮膚疹的組無進展生存期（HR=0.45，P=0.001）和總生存期（HR=0.4，P<0.001）均明長於無皮疹組。

4. 比較西妥昔單抗聯合伊立替康與西妥昔單抗單葯治療轉移性 CRC 的關鍵性隨機 Ⅱ 期試驗中，西妥昔單抗治療後出現皮膚反應的患者有效率顯著高於未出現皮膚反應的患者（聯合組 25.8％ VS 6.3％，P=0.0005。單葯組 13.0％ vs 0％）。

通過上述多組臨床研究足以證實皮疹的出現及其程度可能是靶向葯治療臨床獲益的標誌，皮疹越嚴重，可能提示療效越好。顯然，並不能認為無皮疹意味著治療無效。

出現皮疹，可以怎樣治療？

雖然說靶向治療後出現皮疹可能提示療效好，但畢竟也會影響患者生活，嚴重者可能會導致靶向葯治療中斷，因此有效治療干預措施才能為靶向葯治療保駕護航。（以下圖文參考EGFRIs相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則）

患者教育及預防，不容忽視

患者教育

① 加強與患者的溝通交流，用藥前醫護人員即應告之可能發生的皮膚不良反應。

② 正確解釋皮疹嚴重程度與生存獲益的關係，增強患者正確應對皮膚不良反應的信心。

③ 指導患者採取正確的預防措施。

預防措施

① 囑患者減少日晒時間。注意避光，以免加重暴露日光部分的皮疹。

② 每天保持身體清潔及乾燥部位皮膚的濕潤。沐浴後塗溫和的潤膚露或硅霜、維生素E軟膏以預防皮膚乾燥，勿接觸鹼性和刺激性強的洗漱用品。

③ 建議使用 SPF>18 的廣譜防晒用品。

④ 預防性用藥：一些前瞻性隨機對照試驗指出，四環素類製劑可明顯減輕皮疹嚴重程度及主觀癥狀；預防性干預（皮膚濕潤、防陽光、1% 氫化可的鬆軟膏外用和強力黴素 100mg Bid 口服）可明顯減少 2 級及以上皮疹的發生率及延遲出現時間。（僅供參考）

分子靶向葯開闢了一條癌症治療新途徑，亦取得了癌症治療的革命性進展，然而治療出現的不良反應，如皮疹（最常見），影響了患者生活質量。皮疹可以作為評價臨床療效的觀察指標，但必要的患者教育預防，及適當的治療干預，有利於患者順利完成靶向葯治療。

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）