免疫系統紊亂對人類健康的影響

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免疫系統是機體維持健康狀態的根本保證，免疫系統的異常會導致各種類型疾病的發生，包括癌症、自體免疫疾病以及感染性疾病等等。針對近段時間以來科學家們在免疫系統紊亂以及引發的相關疾病方面的研究進展，進行簡要的盤點，希望大家能夠喜歡。

1. J immunol：天然免疫紊亂促進多發性硬化

doi: 10.4049/jimmunol.1600876

多發性硬化（MS）是一類惡性的中樞神經系統脫髓鞘疾病，而造成該類疾病的原因包括遺傳因素與環境因素兩種。由於目前我們對多發性硬化的發病機制了解有限，因此針對性的治療方法也局限於靶向T細胞與B細胞。這類療法能夠有效抑制MS複發的幾率，但無法遏制MS的惡化。

最近研究表明，TLR2的激活劑LIPID654（L654）存在於健康人的循環系統中，而對於MS患者來說L654的含量往往較低。因此，TLR2的配體水平的降低可能與MS的發病具有一定的聯繫。

在小鼠的MS模型（EAE）中，研究發現其脊髓部位的TLR2水平有明顯的上調，但其內在的機制並不清楚。TLR2缺失突變體小鼠在MS誘導過程中疾病的嚴重程度也有明顯減輕。由於實驗過程中沒有外源佐劑的加入，因此小鼠體內內源的PAMP或者微生物來源的PAMP可能參與了疾病的發生與惡化。

針對這一問題，來自美國康涅狄格大學的Robert B. Clark課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。

首先，作者利用TLR2的天然配體物質或L654對小鼠的BMDM進行體外刺激。結果顯示，初次刺BMDM後能夠使得細胞產生TLR2的耐受現象，即其對第二次的同樣的刺激不再敏感。

之後，作者通過建立小鼠的EAE模型並進行TLR2的刺激，結果顯示，低濃度的Pam2Cys刺激能夠有效減輕EAE的疾病嚴重性。

然後，作者對TLR2的耐受動力學現象進行了進一步分析，並發現TLR2的誘導能夠使小鼠產生對其它TLR的耐受性。

最後，作者發現TLR2的耐受現象同樣發生於中樞神經系統以及脾臟的炎症反應過程中，進而他們認為這是多發性硬化發生免疫耐受並惡化的原因之一。

2. Sci Immunol：當肝臟免疫細胞"變壞"時......

DOI: 10.1126/sciimmunol.aai7616

根據最近發表在《Science Immunology》雜誌上的一篇報道，高脂飲食與肥胖會將以往英勇的抗擊病毒的"英雄"-肝臟免疫細胞變得"流氓"起來，從而導致胰島素耐受的產生，並進一步導致II型糖尿病的發生。

利用人體以及小鼠來源的肝臟為研究對象，來自多倫多總醫院研究所的研究者們第一次證明肝臟的CD8 T細胞在特定的情形下（例如肥胖）會激活，併產生炎症效應。

長期以來，研究者們試圖研究清楚為什麼糖尿病患者的肝臟能夠分泌過量的葡萄糖，而這一項研究則認為CD8 T細胞的激活以及下游的I型干擾素信號通路起了關鍵的作用。"我們發現，在肥胖症或者高脂飲食的情形下，正常負責殺傷病毒以及病原體的免疫細胞會刺激血糖的升高，並進一步導致胰島素的耐受"。事實上，在這些情形下，免疫細胞的正常功能發生了紊亂。"肝臟中的免疫系統的紊亂是肝臟功能異常以及血糖濃度上升的關鍵"。

在這項研究中，研究者們給小鼠飼餵了高脂飲食（其中60%為飽和脂肪酸），總共長達16周的時間。與正常的小鼠相比，高脂飲食處理的小鼠血糖出現了明顯的升高，血液中三醯甘油的濃度也有明顯的上升，此外，這些小鼠肝臟中的CD8 T細胞的數量也有明顯的增多。

與正常抵禦病毒感染的機制不同， 這些激活的CD8 T細胞是在腸道微生物組分或者肥胖的體質影響下得到激活，並引發了炎症反應。這些激活的T細胞能夠快速地分裂，釋放大量細胞因子以及其它蛋白質，幫助其擴大免疫反應的信號。而促炎症反應又會反過來抑制肝臟中正常的代謝，尤其是阻斷肝臟細胞識別胰島素信號的過程。這一效應將進一步削弱肝臟調節血糖的能力。

胰島素耐受是與肥胖相關聯的病理性癥狀，在這種情況下細胞難以對胰島素產生正常的反應，從而細胞吸收葡萄糖的能力下降，血液中的糖含量則會上升。長期的胰島素耐受會最終導致糖尿病。

研究者們發現，在缺失了I型干擾素的小鼠中，飼餵高脂飲食不再能夠引發CD8 T細胞的促炎性反應，而且小鼠的血糖水平也能夠維持正常。

因此，作者們希望他們的研究能夠為糖尿病以及肥胖引發的胰島素耐受的治療提供新的思路。

3. Nat Med重磅！HIV治不好的禍根可能是被HIV感染的巨噬細胞！

doi:10.1038/nm.4319

迄今為止治療HIV的研究都聚焦於清除T細胞（免疫系統中一種非常重要的免疫細胞）中的病毒。但是近日來自北卡羅來納大學（UNC）醫學院的研究人員發現HIV病毒會持續存在於感染HIV病毒的巨噬細胞中。巨噬細胞是一種遍布全身各臟器（肝、肺、骨髓、大腦）的白細胞。這項發現將對HIV治療研究產生重要影響。這項新發現於近日發表在Nature Medicine上。

"這些結果改變了現有的認知模式，因為這些結果表明除了T細胞之外，體內還有其他HIV可以藏身的細胞。"UNC感染疾病系博士後研究員、論文第一作者Jenna Honeycutt博士說道，"感染HIV的巨噬細胞能夠長期存在意味著任何可能清除HIV的療法不得不同時靶向兩種細胞。"

去年春天，由UNC醫學院醫學、微生物學和免疫學教授J. Victor Garcia博士領導的研究團隊表明組織巨噬細胞在T細胞完全缺失的情況下具有支持HIV病毒複製的能力。但是巨噬細胞如何對抗逆轉錄療法產生反應以及治療後巨噬細胞是否是HIV病毒的藏身處仍然不清楚。

巨噬細胞是一種與HIV病理及病毒輸送到大腦中相關的髓系細胞。通過使用缺乏T細胞、只含髓系細胞的人源化小鼠模型，Garcia及其團隊表明抗逆轉錄療法可以強烈抑制HIV病毒在組織巨噬細胞中的複製。但是當治療中斷後，1/3的動物體內病毒會再次爆發。這與巨噬細胞的持續感染相一致。

"這是首次報道表明組織巨噬細胞能夠被HIV感染以及它們會對抗逆轉錄療法產生反應。"Honeycutt說道，"此外，我們還發現儘管採用抗逆轉錄療法進行治療，感染的巨噬細胞仍然會存在，更重要的是在治療終止後，它們甚至會在完全沒有T細胞（HIV病毒的主要靶細胞）的情況下捲土重來。"

現在Garcia及其同事知道HIV可以持續存在於巨噬細胞中，下一步工作將是確定什麼機制使HIV在組織巨噬細胞中持續存在、HIV治療過程中感染的巨噬細胞存在於機體何處以及巨噬細胞對可能從體內清除HIV病毒的療法如何產生反應。

4. Science：一種看似無害的腸道病毒能夠觸發食物過敏症產生

doi:10.1126/science.aah5298

doi:10.1126/science.aan1500

呼腸孤病毒（reovirus）是一種常見而又無害的病毒。在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學和匹茲堡大學醫學院的研究人員發現呼腸孤病毒感染能夠觸發免疫系統對麩質作出反應，從而導致乳糜瀉（celiac disease，也稱作脂瀉病，或麩質過敏症）產生。相關研究結果發表在2017年4月7日的Science期刊上，論文標題為"Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease"。

這項研究進一步提示著病毒參與乳糜瀉和1型糖尿病等自身免疫疾病的產生，並且使得疫苗可能有朝一日被用來治療這些疾病成為可能。

論文共同通信作者、芝加哥大學乳糜瀉中心研究主任、醫學系研究副主席、醫學與兒科系教授Bana Jabri博士說，"這項研究清晰地證實一種臨床上不會產生癥狀的病毒仍然能夠對免疫系統使壞，為自身免疫疾病（特別是乳糜瀉）產生鋪平道路。然而，這種特定的病毒、它的基因、它與宿主之間的相互作用和宿主的健康狀態也都很重要。"

在美國，乳糜瀉的發病率為1/133。但是人們認為僅17%的人被診斷出來。它是由對麩質作出不合適的免疫反應導致的，因而是一種食物過敏症。麩質是一種在小麥、黑麥和大麥中發現的蛋白，會破壞小腸的內壁。當前沒有治癒乳糜瀉的方法，而且唯一有效的療法是吃不含麩質的食物。

麩質是一種飲食蛋白，天然地很難消化，因而比其他蛋白更可能與免疫系統發生相互作用，即便在沒有患上乳糜瀉的人體內，也是如此。然而，對麩質產生炎性免疫反應的工作機制仍然未得到很好的理解。2011年，在一項發表在Nature期刊上的研究（Nature, doi:10.1038/nature09849）中，Jabri實驗室報道在乳糜瀉病人的腸道內壁中上調錶達的細胞因子IL-15能夠破除麩質的口服耐受性。然而，並不是所有的乳糜瀉病人都過量表達IL-15。

通過與來自匹茲堡大學醫學院兒科主任Terence Dermody博士合作，當前的這項研究證實腸道病毒能夠誘導免疫系統對麩質作出過度反應，觸髮乳糜瀉產生。利用兩種不同的呼腸孤病毒毒株，這些研究人員展示了病毒間的遺傳差異如何能夠改變它們如何與免疫系統相互作用。這兩種呼腸孤病毒毒株誘導保護性免疫力，並不導致明顯的疾病。然而，當感染小鼠時，一種常見的人呼腸孤病毒毒株觸發炎性免疫反應和麩質的口服耐受性喪失，而另一種存在遺傳差異的人呼腸孤病毒毒株並不會如此。

Dermody說，"我們研究了呼腸孤病毒一段時間，我們吃驚地發現呼腸孤病毒與乳糜瀉存在潛在的關聯。如今，我們準備精確地確定負責誘導自身免疫疾病產生的病毒因子。"

這項研究也發現乳糜瀉病人要比沒有患這種疾病的人具有更高水平抗呼腸孤病毒抗體。具有高水平的抗呼腸孤病毒抗體的乳糜瀉病人也具有更高水平的IRF1基因表達。IRF1是一種在 麩質的口服耐受性喪失中發揮著關鍵作用的轉錄調節物。這提示著呼腸孤病毒感染能夠給免疫系統留下一種永久的標誌，從而為隨後對麩質作出自身免疫反應鋪平道路。

這項研究提示著呼腸孤病毒感染可能是患上乳糜瀉的一種關鍵的起始事件。具有不成熟免疫系統的兒童更容易遭受病毒感染，因此對那些在遺傳上易患上乳糜瀉的兒童而言，呼腸孤病毒感染與首次接觸麩質相結合可能為患上乳糜瀉創造合適的條件。

Jabri說，"在生命的頭幾年，兒童的免疫系統仍然是不成熟的，因此對具有特定的遺傳背景的兒童而言，在這時感染上一種特定的病毒能夠產生長期的結果。這就是我們為何認為一旦我們開展更多的研究，我們想要考慮具有較高風險患上乳糜瀉的兒童是否應當接種疫苗。"

5. Sci Rep：被動吸煙也會削弱免疫反應？

doi:10.1038/srep45067

世界衛生組織（WHO）預測每年因被動吸煙而死亡的有將近60萬人。而就奧地利當地而言，每天因被動吸煙而死亡的也有兩到三人。在最近發表在《scientific reports》雜誌上的文章中，來自維也納醫科大學以及Messerli研究所的研究者們從香煙污染物中首次鑒定得到了一種叫做丙烯醛的有機物。它是因被動吸煙而攝入的，引發免疫系統衰竭的主要原因。

當人們吸煙的時候，丙烯醛會釋放入大氣環境中。"任何在有煙味公共場合停留的人們都會吸入這一物質。而家中以及汽車中則尤為嚴重"。該文章的首席研究者，來自維也納醫科大學的Erika Jensen-Jarolim說道。

丙烯醛是一種能夠破壞核酸的有毒物質。然而，它同時還會抑制調節型T細胞的活性，從而誘發腫瘤的發生。在此之前，我們並不知道丙烯醛對免疫系統還存在負面影響。不僅抽煙，在過度加熱的肉製品中也會有大量丙烯醛的存在，例如烹飪或燒烤等等。燃燒蠟燭等等也會產生丙烯醛，這也就是為什麼蠟燭再被撲滅之後會聞到丙烯醛的特殊味道。

Jensen-Jarolim認為："吸入並不是丙烯醛進入人體的唯一方式。丙烯醛能夠粘附在很多東西上，例如餐桌上的墊子、桌布以及毯子等等也會隨後沾染丙烯醛，然後通過皮膚接觸等方式進入體內。因此孕婦與小孩子在家中需要格外地注意。此外，唯一能夠避免攝入丙烯醛的做法就是用電子香煙作為香煙的代替品"。

有意思的是，在動物試驗中，研究者們檢測到了丙烯醛對於免疫調節的一些益處：由於其能夠抑制免疫系統反應，因此吸煙者患過敏反應的幾率相對較低。由此，我們認為丙烯醛實際上是一把雙刃劍,對人體固然有害，但是使用得當也會幫助抵禦一些疾病的發生。

6. Immunity：揭示肥胖阻斷機體護衛免疫細胞發揮正常功能的分子機理

doi:10.1016/j.immuni.2017.01.008.

最近，一項刊登在國際雜誌Immunity上的研究報告中，來自哈佛醫學院等機構的研究人員通過追蹤機體護衛免疫細胞對飲食改變的反應，闡明了隱藏在引發機體炎症和肥胖背後的生理學機制。

研究者Lydia Lynch教授表示，一旦肥胖建立，機體特殊的護衛免疫細胞或許就不會正常發揮功能，從而就會引發嚴重的炎症以及機體代謝異常，最近他們發現了這些稱之為脂肪型的固有淋巴細胞（Innate Lymphoid Cells，ILCs）的護衛免疫細胞，這些淋巴細胞存在於脂肪中，其能夠維持機體免疫系統的精細化平衡。

所有人的機體中都有脂肪（包括那些並不肥胖的人群），而且脂肪存在於機體幾乎所有的組織中，所有的脂肪組織都有著自身的免疫系統，這也是最近研究人員通過研究發現的。研究者Lynch說道，這些固有淋巴細胞能夠根據機體特定的生理學狀況來有效約束巨噬細胞，當巨噬細胞在脂肪組織中過多時，這些淋巴細胞就能夠保護機體有效抵禦炎症發生，這是這些免疫細胞所特有的，而且在非病理學撞款修改其並不會殺滅其它健康的免疫細胞。

在其它狀況下，固有淋巴細胞家族成員-自然殺傷細胞能夠識別健康免疫細胞表面的特殊蛋白，這些蛋白類似於密碼，如果細胞擁有這些口令，自然殺傷細胞就會對其放行；一般情況下自然殺傷細胞能夠殺滅缺失必要口令的癌細胞。然而在脂肪組織中卻比較特殊，固有的林白細胞並不會識別這些口令，相反它們會向健康的巨噬細胞發起攻擊。

研究者認為，在肥胖開始階段，巨噬細胞能夠進入到脂肪組織中，而且其似乎會扮演一種保護性的角色來有效清除機體中多餘的脂肪；然而隨著肥胖不斷進展，這些巨噬細胞就會被過重的任務所"壓倒"，從而促使機體開始產生炎症，最終引發嚴重肥胖以及諸如糖尿病等併發症的發生。更重要的是，在健康狀況下，機體中的固有淋巴細胞能夠通過殺滅脂肪中"討厭"的淋巴細胞來幫助機體抵禦炎症和代謝性疾病；但當肥胖已經建立時，這些固有淋巴細胞就會被剔除，從而失去其調節性的殺傷功能，最終就會導致巨噬細胞的過度積累引發嚴重疾病。

本文研究證實了機體中固有淋巴細胞能夠對飲食產生反應，這或許就闡明了健康飲食在影響機體免疫系統功能方面的關鍵角色，比如，在攝入脂肪飲食僅僅五天後，機體中的固有淋巴細胞就會開始在脂肪細胞中出現，同樣地，當機體體重降低後，血液和脂肪中的固有淋巴細胞的數量就會下降。

7. JECH：自身免疫疾病或會增加個體患痴呆症的風險

doi:10.1136/jech-2016-207809.

近日，一項刊登於國際雜誌the Journal of Epidemiology & Community Health上的研究報告中，來自牛津大學的研究人員通過研究發現，自身免疫疾病或許和痴呆症風險增加直接相關。研究者表示，儘管二者之間的關係很明顯，但其所發現的這種關聯性的範圍卻很小，同時該研究也同之前研究人員提出的一種理論相一致，即阿爾茲海默病或許有一種自身免疫的組分。

有研究表明，機體的自身免疫和炎症活動在個體痴呆症發生過程中扮演著重要角色，為了進一步確定其之間的關聯，研究人員對1998年至2012年來自英國醫院的住院數據（包括每天的案例）進行了分析研究。研究人員想闡明是否因25種自身免疫疾病的一種入院的個體在隨後的住院過程中患痴呆症的風險會增加，這些自身免疫疾病包括腹腔病、多發性硬化症、風濕性關節炎和潰瘍性結腸炎等。

在監測期間，有超過180萬人承認自己患有自身免疫疾病，比如有超過1000人患有罕見疾病，比如肺出血腎炎綜合征，患者自身的抗體往往會攻擊肺臟和腎臟；同時還有超過30萬人患有風濕性關節炎。相比因其它原因入院的個體而言，承認患有自身免疫疾病的個體往往有20%的可能性會在接下來的住院期間患上痴呆症。

研究人員指出，在25種自身免疫疾病中有18種疾病都和痴呆症發生明顯相關；其中愛迪生氏病會增加48%的痴呆症風險，多發性硬化會使得痴呆症風險加倍；銀屑病會增加29%的痴呆症風險，系統性紅斑狼瘡則會增加46%的痴呆症風險。當患者因自身免疫疾病入院後這種關聯性會持續5年甚至更長時間。患者的痴呆症類型並不總是會被記錄下，但會表現為阿爾茲海默病風險增加6%，血管性痴呆風險增加28%。

研究人員還發現，相比多發性硬化症女性患者而言，男性患者的痴呆症風險往往會明顯增加，但對於大多數其它疾病而言，這種風險關聯性在男性和女性患者之間都是相似的。本文研究是一項觀察性研究，因此並沒有確切的結論能夠得出上述的因果關係，同時相關研究結果也僅限於那些入院治療的個體。

研究者強調道，目前他們發現的自身免疫疾病和痴呆症風險之間的關聯性範圍較小，因此這種關聯性結果應當被視為指示性的而不是決定性的，同時他們還需要後期更為深入的研究來證實本文的研究結論。但研究者推測，自身免疫疾病或者療法可能會普遍增加患者患循環系統疾病的風險，對於某些人而言血管疾病就是一種非常常見的疾病。