Nature子刊：血腦屏障如何破？哈佛團隊找到關鍵蛋白

血腦屏障是大腦為保護中樞神經系統免受傷害而形成的一個重要進化機制，遺憾的是，它同樣也是治療藥物進入大腦內部的一個主要障礙。

近期，來自於哈佛大學醫學院的研究小組發現，ω- 3脂肪酸在保護血腦屏障穩定性中發揮著至關重要的作用。它能夠保護中樞神經系統免於血緣性細菌、毒素及其他病原體。同時，他們找到了突破血腦屏障的關鍵蛋白。相關研究成果於5月3日發表在《Neuron》期刊。

這一研究成果由哈佛醫學院神經生物學副教授Chenghua Gu帶領團隊完成。他們首次揭示了通過抑制轉胞吞作用（transcytosis）維持血腦屏障穩定關閉的分子機制。轉胞吞作用是一種通過囊泡在細胞間運輸分子的特殊過程。研究團隊發現，這一作用過程會被中樞神經系統血管細胞中的脂質抑制。

Mfsd2a蛋白

血腦屏障由中樞神經系統血管內皮層細胞構成。這些細胞緊密相連形成網路，阻止大多數分子在細胞間傳遞，包括多種針對大腦疾病的藥物。

早在2014年，Chenghua Gu團隊就曾在《Nature》期刊發表文章揭示，Mfsd2a蛋白能夠抑制轉胞吞作用，從而參與維護血腦屏障穩定。動物模型試驗證實，Mfsd2a蛋白不表達或者活性降低，小鼠血腦屏障細胞之間會形成較多的囊泡，從而導致血腦屏障「泄露」，即便其構成細胞依然緊密相連。

Mfsd2a是一種轉運蛋白，負責運輸DHA進入細胞膜。DHA（二十二碳六烯酸）是一種ω-3脂肪酸，多存在於魚油、堅果中。

ω-3脂肪酸+Mfsd2a蛋白：維持血腦屏障的關鍵

左圖：正常的大腦血管，熒光染料並未外滲；右圖：血管中不表達Mfsd2a蛋白，血腦屏障出現「泄漏」。（圖片來源：哈佛醫學院）

現在，Chenghua Gu帶領學生Benjamin Andreone以及其他成員深入研究Mfsd2a維持血腦屏障穩定的具體機制。

為了監測這一蛋白對於血腦屏障的重要性，研究團隊構建了Mfsd2a突變小鼠。因為Mfsd2a突變，它們運輸DHA的能力會降低。他們給突變小鼠注射熒光染料，便於觀察血腦屏障的滲透情況。

結果顯示，這些突變型小鼠血腦屏障存在泄漏，且囊泡形成率、轉胞吞反應頻率較高。

研究團隊比較肺部毛細血管內皮細胞（不存在屏障屬性、不表達Mfsd2a蛋白）和大腦毛細血管內皮細胞的脂質成分，結果顯示，相比於肺部內皮細胞，大腦內皮細胞內DHA的水平高出2-5倍！

此外，一系列研究表明，Mfsd2a蛋白會通過抑制胞膜窖（caveolae，一種通過細胞膜內陷形成囊泡的過程），實現轉胞吞作用的限制。他們發現，當Cav-1蛋白（胞膜窖必需蛋白）正常表達、Mfsd2a蛋白不表達時，小鼠血腦屏障存在缺陷；當Cav-1蛋白、Mfsd2a蛋白都不表達，血腦屏障功能穩定。

對此，Chenghua Gu教授總結道：「我們認為，藉助於DHA，Mfsd2a蛋白能夠從根本上改變細胞膜的組成，使其避免形成不利於血腦屏障穩定的細胞膜內陷。」

通過揭示Mfsd2a蛋白功能以及驗證它參與中樞神經系統轉胞吞作用的過程，Chenghua Gu團隊希望能夠為打開血腦屏障、促成藥物運輸提供線索。目前，他們正在研究一種暫時封鎖Mfsd2a蛋白功能的抗體。他們能夠藉此找到藥物穿透血腦屏障的良策，從而實現一系列疾病的治療，包括中風、老年痴呆症。

End

參考資料：1）Study reveals the surprising role of omega-3 fatty acids in keeping the blood-brain barrier closed

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