BIA 10-2474毒性來源初見端倪

美中藥源原創

新聞事件

今天的《科學》雜誌報道了一篇有關是脂肪酸醯胺水解酶（FAAH）抑制劑BIA 10-2474選擇性研究結果。這個研究使用Cravatt發明的活性為基礎蛋白鑒定（ABPP）技術測量BIA 10-2474在SW620細胞中對幾十個絲氨酸水解酶的選擇性，結果發現BIA 10-2474除了抑制FAAH還抑制另外幾個影響神經元脂代謝的絲氨酸水解酶，而輝瑞的同類藥物不僅選擇性更好、而且活性更是BIA 10-2474的上千倍，所以安全窗口大很多。在體外實驗中作者也發現BIA 10-2474的確干擾人神經元脂代謝，而PF化合物沒有這個副作用。這個研究為理解BIA 10-2474的毒性來源提供了試驗根據。

葯源解析

BIA 10-2474是一個FAAH抑制劑,由葡萄牙公司Bial-Portela & Co開發。去年在法國進行的一個一期臨床試驗發生嚴重事故，造成一人死亡，五人住院。這個藥物公開信息極少，就連化學結構也不是去年大家懷疑的那個，但差不多。這個化合物含有一個親電基團，可能和體內多種蛋白不可逆結合，但在今天的實驗之前這只是猜測。作為共價藥物BIA 10-2474活性只有7.5 uM是比較弱的，加上選擇性比較差，所以可能在治療濃度打亂了大腦的正常運作。

ABPP技術是比較藥物和空白處理的細胞與一個泛絲氨酸水解酶ABPP探針的反應，沒被藥物飽和的酶會被這個探針拉出來。雖然BIA 10-2474隻影響了幾個絲氨酸水解酶，在這類酶的選擇性還算不錯，但是否與其它族蛋白反應現在尚未有數據，因為這個探針無法結合其它類酶。雖然《The Guardian》去年爆料BIA 10-2474在臨床前曾導致若干實驗犬的死亡和神經損傷，但該葯低劑量的人體毒性不大，所以也說明選擇性並非太差。

去年發生這個嚴重事件的時候大家曾猜測抑制FAAH本身可能有毒性。但FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常，而且多個廠家的FAAH抑制劑、包括今天用的那個輝瑞藥物在臨床試驗未有嚴重副反應的報道。現在看最可能還是化合物本身進入臨床前沒有徹底優化。這是一個人為的事故，即有廠家沒有充分評價自己藥物的責任，也有監管部門失察的責任。因為這個事件歐洲已經提高了對進入人體試驗新葯的要求。

雖然最嚴格的臨床前研究也只能達到5-10%的臨床成功率，但是這不等於臨床前優化不重要。事實上臨床前優化非常複雜，化合物不僅要做該做的事，還要遠離不該做的事。高水準臨床前實驗是維持新葯研發可持續的重要保障，沒有經過徹底優化的項目不僅對病人造成損害，也對製藥公司有致命影響。比如早期的CDK4/6抑制劑選擇性較差結果臨床效果不好，令這個優質靶點多年沒人敢開發。今天羅氏把IDO抑制劑navoximod退還給Newlink，而同類藥物epacadostat臨床表現要好很多，也令人懷疑navoximod是否優化得當。現在競爭激烈，很多資源雄厚的大藥廠也無法充分優化臨床藥物，如現在的組合免疫療法。這種機會主義極端情況下偶爾使用可以，但作為一個模式不可持續。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！