Nature Communications報道結直腸癌幹細胞自我更新的新機制

2017年5月18日，北京大學生命科學學院鄭曉峰研究組在Nature Communications雜誌上發表題為「Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation」的文章，該項研究首次發現腺苷酸激酶hCINAP能通過提高細胞的糖酵解水平來促進結直腸癌幹細胞的乾性維持和遷移能力。

正常體細胞在氧氣充足的情況下主要以線粒體呼吸-氧化磷酸化途徑提供能量，而腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下，也主要以糖酵解提供ATP，並伴隨大量的中間代謝產物和乳酸的產生，為癌細胞快速增殖提供了物質基礎，這種代謝特點被稱為Warburg效應（或有氧糖酵解）。Warburg效應暗示腫瘤的發生髮展和細胞代謝失調息息相關。與腫瘤細胞代謝特點類似，快速增殖的幹細胞也主要依靠有氧糖酵解來提供能量和大分子生物合成的中間代謝產物。腫瘤幹細胞的代謝偏好性因腫瘤類型而異，胰腺癌、膠質母細胞瘤和白血病中的腫瘤幹細胞依賴氧化磷酸化提供能量，而乳腺癌和鼻咽癌則依賴於糖酵解。然而結直腸癌幹細胞偏好的代謝方式尚未被報道。

該項研究發現，腺苷酸激酶hCINAP在結直腸癌中有明顯高表達，而且hCINAP的高表達和結直腸癌細胞的代謝失調相關。腺苷酸激酶hCINAP可以通過增強LDHA的磷酸化和活性來促進結直腸癌幹細胞的有氧糖酵解，進而促進表皮間充質轉換、遷移、侵襲、重新成瘤、自我更新以及對化療藥物的不敏感性。hCINAP的敲低能抑制細胞有氧糖酵解，促進線粒體呼吸和活性氧的產生，進而促進結直腸癌幹細胞的凋亡。在人正常結腸幹細胞的類組織中，hCINAP的敲低對細胞凋亡影響很小，而且不影響結腸幹細胞的分化，這表明hCINAP作為葯靶在結直腸癌治療中的副作用會很小。該項研究還發現，葡萄糖水平低等代謝壓力引起的細胞ATP水平降低會抑制LDHA的磷酸化並促進hCINAP和LDHA的相互作用，而在結直腸癌中，hCINAP的異常高表達能通過促進LDHA磷酸化來促進糖酵解產生能量，從而提高結直腸癌幹細胞對營養匱乏的抵抗性。這些結果證明 hCINAP是一個具有促癌特性的腺苷酸激酶，結直腸癌幹細胞的代謝過程被hCINAP嚴格調控。在未來的研究中，利用hCINAP的小分子抑制劑或單克隆抗體對殺滅結直腸癌細胞具有潛在的臨床價值。

北京大學生命科學學院2012級博士研究生姬亞朋為該論文的第一作者，博士研究生楊傳真、楊永烽以及動物中心田永路也為該項研究作出了重要貢獻，張澤民教授及其博士研究生唐澤方完成了該項研究的生物信息學數據分析，腫瘤醫院院長季加孚等為該項研究提供了腫瘤樣本，鄭曉峰教授為該論文的通訊作者。以上研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃項目的資助。(生物谷Bioon.com）

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