一人突變，千萬人受益，罕見基因突變開啟新葯發現之門

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葯明康德/報道

如果你天生帶有一個不會得心臟病的基因突變會怎麼樣？科學家可以把這種神奇的突變用到每個人身上嗎？

來聽聽美國密蘇里州Anna Feurer女士的故事吧。

Anna Feurer女士在一次公司活動中意外發現自己的甘油三脂水平異常（圖片來源：《New York Times》）

最近幾本著名國際期刊連續發表了一系列最新研究成果，科學家發現了2個罕見的基因突變會導致甘油三酯（triglyceride，一種血液中的脂肪）水平降低。攜帶這種基因突變的人似乎不容易患上心臟病，即使他們同時還有其他的高風險因素。

針對這種突變的藥物正在研發當中，專家希望有一天會成為下一個「重磅」心臟病藥物。解決全球數億人面臨的動脈粥樣硬化脂蛋白高的問題。

一個意外的體檢結果

1994年，40歲的Anna Feurer女士參加了她的公司Ralston Purina在聖路易斯舉行的一個健康展覽會，現場抽血測膽固醇。

不久，她接到公司醫生的電話，說她的甘油三酯含量不可思議的低。低密度脂蛋白（LDL）也很低，高密度脂蛋白（HDL）含量很高，這三種蛋白水平跟心臟病風險相關。檢查結果太異常，因此她去看了專家。

血脂檢查指標包括LDL、HDL、甘油三酯等（圖片來源：CDC）

"這完全是個意外，」Feurer女士在採訪中回憶道。她的一管血會導致一種新的治療方法的產生，這「絕對很神奇」。

Feurer女士先去找了華盛頓大學的Gustav Schonfeld醫生。在這名醫生的勸說下，她決定加入一項研究。她把自己的直系親屬，堂兄弟姐妹都叫來化驗。

Gustav Schonfeld醫生召集Anna Feurer女士的家族成員進行研究（圖片來源：華盛頓大學）

化驗結果顯示，一些家屬的甘油三酯水平明顯低，一些正常，另一些則居中。Schonfeld醫生猜想可能跟基因突變有關，他花了數年時間試圖找到與此有關的基因，但仍沒有發現。

2009年，Schonfeld醫生把Feurer女士介紹給麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）的心臟病學家Sekar Kathiresan醫生。他接手之後，發現Feurer女士體內攜帶了血管生成素樣蛋白-3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）基因突變，而且是純合缺陷（帶有兩個基因缺陷副本。每個人都有兩個基因副本，分別來自父親和母親）。這種突變會導致蛋白功能缺失，影響甘油三脂代謝。

Sekar Kathiresan醫生對Anna Feurer女士的家族成員進行基因圖譜研究（圖片來源：麻省總醫院官網）

其他9個兄弟姐妹的情況是：3個人發生純合突變，他們的甘油三脂水平極低；3個人發生雜合突變（只有一個基因副本突變），這些人體內甘油三脂水平偏低，但遠不及兩個基因副本突變的人低；另外3個人沒有遺傳到基因突變，甘油三脂水平正常。

有人天生心臟病風險低？

這個發現似乎表明ANGPTL3基因突變與甘油三脂含量相關。但是這個基因的功能缺失會帶來冠狀動脈疾病（Coronary Artery Disease，CAD）的風險降低嗎？

華盛頓大學的Nathan O. Stitziel醫生進行了另一項研究。

Stitziel醫生進行了另一項研究（圖片來源：華盛頓大學官網）

他首先通過CT掃描了Feurer女士和其他2個帶有純合突變的親屬的冠狀動脈，3個人都沒發現斑塊。更令人驚喜的是結果是，即使同時還有其他的高風險因素，攜帶這種基因突變的人也不容易患上心臟病！其中一個親屬是老煙民，還有高血壓和2型糖尿病，所有心臟病的高風險因素都具備，但他的檢查結果仍然顯示沒有動脈斑塊。

Stitziel醫生對結果感到興奮，他隨後發起了一個國際性研究試驗，對180180個人進行基因測序，尋找帶有ANGPTL3基因突變的人群。這個突變非常罕見，平均309個人才發生一例雜合突變。與沒有突變的那些人相比，ANGPTL3基因突變的人顯示出循環甘油三酯水平降低17％，低密度脂蛋白膽固醇水平降低12％。

ANGPTL3基因缺陷與心臟病保護有關，能把冠狀動脈疾病風險水平降低1/3（圖片來源：參考資料[2]）

通過三條不同的證據——一個包含完整的ANGPTL3基因功能缺陷的家庭，ANGPTL3基因部分失活的大規模人群研究，以及心肌梗死患者的生物標誌物，Stitziel醫生最後得出結論：ANGPTL3基因缺陷與心臟病保護有關，能把冠狀動脈疾病風險水平降低1/3。

研究結果發表在今年4月的美國心臟病學院雜誌《Journal of the American College of Cardiology》（參考資料[2]）上。

全球搜索罕見基因突變，從美國到巴基斯坦

另一個罕見基因突變來自美國賓夕法尼亞州Lancaster市的阿米什人（Old Order Amish）。

美國賓夕法尼亞州Lancaster市的阿米什人村莊（圖片來源：Pinterest）

2008年，809名阿米什人在賓夕法尼亞參加一項實驗——在家附近野餐，負責喝下大量濃奶油做成的奶昔。接下來六小時研究人員會檢測他們血液內的脂肪含量。

實驗結果跟預期的一樣，甘油三酯含量在進食後3-4小時達到頂峰。但是有一個奇怪的現象，約5%的人表現異常，他們的甘油三酯含量很低，也沒有隨著進食而升高。

阿米什人群在美國生活了14代，一直離群索居，因此是遺傳研究的完美樣本。研究人員一直往前追蹤到18世紀出生的阿米什人，最終發現這些人體內存在一種基因突變，使他們降解甘油三酯蛋白速度比正常人更快。這個基因叫APOC3，編碼載脂蛋白C3（Apolipoprotein C-3，ApoC3），這種蛋白跟甘油三酯生成過程有關。

好運不止如此。研究還發現這些人體內的壞脂肪（LDL）含量很低，高脂肪（HDL）含量很高，進一步降低了他們患心臟病的風險。

2008年，《科學》雜誌報道了該研究結果，證明APOC3基因雜合缺陷能夠防止冠狀動脈心臟疾病。

之後，科學家拚命想找到帶有APOC3基因純合突變的人，看看把這個基因功能關閉是否安全。科學家開始在全球200000人中篩查遺傳信息，但是一直沒有結果。突然有一天，研究人員盯上了巴基斯坦參加心臟梗死風險研究（PROMIS）的人群。該國常發生近親結婚，有很大的機會遺傳到兩個基因副本突變，看起來似乎是完美的遺傳研究樣本。

這個思路轉變是對的。當全世界都梳理一遍卻沒有任何發現之後，研究人員最終在巴基斯坦找到了100多位攜帶APOC3基因純合突變的人。通過招募這些人群進行口服脂肪負擔試驗，研究人員證實了APOC3基因突變與血清甘油三酯降低的關係。研究結果於今年4月發表在《自然》雜誌上（參考資料[4]）。

現在

幸運的是，實驗室的這兩項突破性發現很快被應用到藥物開發中來。

目前，已經有許多公司以驚人的速度測試阻斷ApoC3蛋白，模擬APOC3基因功能缺陷的實驗藥物。

Regeneron和Ionis兩家製藥公司正在測試反義寡核苷酸藥物，靶向Feurer女士家族攜帶的ANGPTL3基因突變，研究結果發表在近期的新英格蘭醫學雜誌《The New England Journal of Medicine》（參考資料[5]）。 兩家公司均宣稱，初步研究證實試驗藥物能使甘油三脂水平降低，小鼠實驗中能有效預防心臟病。

Regeneron的主席和首席科學官George Yancopoulos 博士提到：「試驗藥物可以使得甘油三酯水平史無前例地降低」。

雖然這種試驗藥物預防心臟病的功能還要經過人體試驗進一步驗證。但是科學家仍然很樂觀。這種新葯將和其他降膽固醇和降壓藥物一起，有望成為「把心臟病鎖進棺材的最後一顆釘子」。

科學家的樂觀不僅是來自臨床試驗數據，更是來自於對藥物機理的篤信。

因為這些藥物的發現途徑顯然更有意義——找到天生對某種疾病免疫的人群，打開了一扇藥物發現大門，把自然帶給某些人的遺傳運氣，共享到全人類。

參考資料：

[1] Rare Gene Mutations Inspire New Heart Drugs – The New York Times

[2] ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease

[3] Gene Mutation Is Tied to Fast Fat Breakdown

[4] Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of

consanguinity

[5] Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides

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