研發新思路：禮來＋OI平台等於新合作模式

作者：萬有引力

前言

如今，為了能更好的利用和獲得資源，製藥公司正在將Open Innovation (OI) approach納入原有的R&D體系中。本文希望通過引入定性和定量的評價指標來實時監測Open Innovation Drug Discovery program (OIDD)的績效，並結合禮來在OI方面的實踐經驗幫助讀者更好的理解Open Innovation。

介紹

Open Innovation (OI)概念是由Henry Chesbrough提出的，初衷是為了企業能夠實現思想、產品、服務的自由流動，以應對高速發展的外部環境。OI首先應用在計算機軟硬體領域，之後被更廣泛的應用於其他工業領域，政府機構，研究機構。根據Chesbrough的描述，其開放程度主要依賴於許多內部、外部變數，包括知識產權、相關制度法規。現在，不但關於OI的研究和論文正在以指數級別增長，而且OI的方法論，包括競爭觀念(idea competitions)，客戶理解(customer immersion)，眾包(crowdsourced)，也廣泛被人們認可，並應用於更廣泛領域。同樣，在複雜，高密度制度，對知識產權高度依賴的背景下，製藥企業也開始逐漸接受OI概念，尤其是在R&D領域。

藥物研發流程是由一系列標準操作線性鏈接而成的，首先是假設的提出，臨床研究候選物的確認，臨床研究以及最終的商業推廣。特別是在R&D，候選藥物的確定Candidate Identification(CI)有一個明顯的拐點，該拐點將整個流程分為化合物設計-合成-分析循環的前期研究和臨床研究兩大部分(圖1)，本文的側重點便是藥物的前期研究。

圖1.藥物研發流程圖

案例追蹤：禮來 Open Innovation Drug Discovery program

為了更好的說明OI的實用性，我們整理了禮來在Open Innovation Drug Discovery program (OIDD)方面的實踐經驗，希望能夠給大家一個清晰的視角。

禮來是OI在藥物研發方面應用的先驅，為了能在更廣的範圍內獲得資源，早在2009年，禮來就啟動了用於藥物研發的開放性網站平台，允許外部科研人員、研究機構、獨立實驗室參與藥物的早期研發。作為交換，禮來將獲得新機會的優先權，但是知識產權歸提交人所有。在這樣的法律框架之下，30多個國家的400多個研究機構正在與禮來合作共同解決藥物早期研發所面臨的各種問題。為了能夠與外部研究者有更深層次的合作，禮來還為外部研究者提供了用於設計藥物分子的計算機工具，禮來自動化設備的遠程使用權，使用禮來專有的化合物庫進行生物活性測試。

外部研究人員將化合物數據交給禮來進行初步測試，通過一系列演算法實現自動篩選，並在過程中使用「structure-blinded fashion」來保護外部研究人員的知識產權，當數據通過了初步測試之後，外部研究人員將化合物實體交給禮來，由禮來針對不同疾病模型進行篩選，而實驗結果會通過網路與外部研究人員實時共享。

隨著篩選範圍的逐步縮小，既化合物適用病症或靶點的確認，相關的信息被匯總起來，以便將來用以對相似靶點或病症的篩選。在確定了活性化合物之後，雙方可根據自身的利益協商後續的合作。

本文從四個角度解讀禮來OI項目。

投資(investment)

OIDD的前期投入包括(1)禮來與合作者之間運輸樣品的花費。(2)數據點(Datapoints)的產生。(3)後續合作的激勵。(4)全職研究者。這幾個部分可以使決策者自啟動之時就對這樣反覆投資項目的成本有所了解，並能有效制定計劃。

圖2.成本組成

第一，禮來將空樣品盒發送給合作者，合作者再將樣品發送回禮來產生的花費。第二，數據流(program currency)的產生，這部分不需要追加額外的投資，而是包含在基礎設施內。第三，後續合作的成本，我們發現幾乎一半的後續合作都不需要禮來提供資金支持，而另一半合作者在禮來支付了研究經費之後可以完成實驗部分的工作(圖2)。

自OIDD啟動至今，總共投資$7.1M ($150 per compound)，包括了人力資源和物質資源的投入。最後一部分投資，既全職研究人員的薪資，這部分人員是整個項目的中堅力量，他們管理這項目的進程。圖3顯示了OIDD最早由IT和商業兩部分功能組成的，隨著項目的不斷推進，科技部分所佔的比重正在逐漸變大，說明該項目已經從基礎設施建設階段轉為實際運營階段。

圖3.OIDD部門組成

渠道通暢(Pipeline health)

渠道涉及最初設想到最終成果的轉化。尤其在藥物研究的初期，需要處理大量的中間變數，並且要保證數據的及時匯總和快速處理，因此，渠道是否通暢直接影響整個項目的進度。以OIDD為例，從最初的藥物分子的設計、篩選、註冊、測試一直到最後合作開發具有潛力化合物分子，對於如此複雜的篩選流程，高效的篩選機制可以提高轉化進度。OIDD在這方面給予科研人員很大的幫助，據統計，OIDD program的參與者共在平台上上傳了超過400,000個化學結構，300,000通過了初步篩選，有140,000個經過了計算機演算法的過濾，最終，有50,000個化合物在禮來的實驗室進行了生物活性測試。統計學分析OIDD數據的更新情況顯示，每月大約有500個新化合物被註冊，使得該平台所儲存化合物分子的數據一直保持增長態勢。圖4給出了統計數字。該圖表可以幫助決策者理解OIDD為內部研髮帶來的附加價值，並說明了平台可以有效的為前期篩選提供幫助，使內部研究者快速的確認最有研究潛力的化合物分子。

至今，OIDD已經產生超過1.8M個數據點，以及45,000個眾包化合物(crowdsourced compounds)，這些化合物在腫瘤、內分泌、心血管治療領域取得了卓越的成果。

圖4.化合物測試數量及數據點數量

回報(Returns)

目前，禮來在其感興趣的治療領域已經篩選了超過50,000個化合物，並且有1800個化合物成功的通過了後期篩選，其中2/3被應用於腫瘤項目的研究(圖5)。由於OIDD平台設計的獨特性，90%有生物活性的化合物是小分子，整個OIDD的有效化合物綜合命中率達到4%，這為藥物的前期設計提供了很好的指示作用。

其中一些化合物進入了OIDD的後續合作階段，並加入了禮來的化合物庫以便內部研究人員對其進行更深入的研究，同時，在不斷擴大的化合物庫的幫助下，禮來可以更加廣泛和深入的與其他組織進行合作。

圖5.禮來OIDD化合物測試領域

培養與潛力(Culture & capabilities)

無論擁有何種行業背景，穩定的潛在合作夥伴關係網都是OI的基礎。對於製藥行業，充滿活力的OI社群直接關係到資源的引入，包括廣泛的外部合作者、想法、設想。相關合作機構的數量和外部研究人員的數量可以有效衡量OI社群的大小和潛在機會的多樣性。截止2016年，OIDD已註冊576個組織或個人，其中388個組織或個人是相當活躍的。從圖6中我們可以發現相關關係(affiliation)的年增長率為28.4%，合作者(submitter)的年增長率在57.6%，顯示了該項目強大的增長速度和不斷增加的開放程度。

圖6.OIDD合作關係增長圖

同樣，禮來OI與各個國家不同形式的機構均有直接合作關係(圖7)。說明該項目在全球範圍內得到了廣泛認可，並且由於該項目具有很高的靈活性，禮來可以與多種組織形式的機構進行合作。

圖7.禮來合作夥伴分布圖

總結(Conclusions)

傳統葯企的R&D環境，尤其是藥物研發的初期，被認為是封閉且高度保密的，這主要是為了保護知識產權。然而，對高效流水線式研發的需求又要求R&D不斷提高自身的開放性，OI在藥物研發領域的應用恰恰可以補充傳統研發模式的缺陷，並超越內部知識的局限性，提高協作效率，圖8簡單概括了禮來OI的主要流程。

圖8.禮來OI的主要流程

然而，目前OI面臨的主要挑戰是無法有效的評價高失敗率、高複雜性的藥物研發周期。而本文為OI的早期操作提供了量化的評估指標： 項目可動用的資源數、對有效化合物的有效識別能力和內外部的合作能力。

禮來的OI為所有參與者提供了整套知識產權保護方案，而這也是OI在大規模、多組織合作過程中解決的主要問題。

OIDD的參與者數量可以有效的衡量相應網路的大小和潛在機會的多少，此外，合作者的多樣性也能催生出更好的想法。截止目前，禮來的OI已經產生了1.8M數據點，並在此基礎之上對超過50,000個眾包化合物(crowdsourced compounds)進行了相關測試，整個項目的綜合產率(Hit Rates)為4%，這一成果相對於傳統研發模式已經有很大的提升了。

在項目的基礎設施建設方面，我們總結了禮來的項目實踐經驗：1)在保證知識產權安全的前提下，提高與外部研究者的信息交換能力。2)有完善的機會源頭追蹤機制。3)整合內部系統以了解其與傳統研發體系的互補性。4) 擁有一定的靈活性以面對項目的進展。

禮來Open Innovation Drug Discovery program

禮來決策者不再認為市場的遊戲規則只是零和遊戲(Zero-sum game)，而是有轉變為非零和博弈(Non-zero-sum game)的可能。

傳統研發體系的思路是無論蛋糕大小，單獨享用，現在的思路是調動任何內部、外部資源，首先把蛋糕做大，做快，再考慮如何分享。

OI的基礎是對知識產權的保護，在此基礎上，OI才能夠蓬勃生長，畢竟，有恆產者，有恆心。

禮來的OI項目可以與分布在全球各種組織形式的機構合作，說明該項目的靈活性高，非常符合現代化合作對介面必須簡單的要求。

參考

1. Measuring the effectiveness and impact of anopen innovation platform.

2. https://openinnovation.lilly.com/dd/

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