DEVOTE研究證實德谷胰島素具有心血管安全性且嚴重低血糖大幅減少，視頻專訪第一作者Marso教授

6月12日，心血管安全性終點研究DEVOTE在ADA2017重磅公布，該研究首次頭對頭比較了兩種基礎胰島素——德谷胰島素和甘精胰島素U100在2型糖尿病患者中的心血管安全性。結果證實，新型超長效胰島素製劑德谷胰島素的心血管安全性與甘精胰島素U100相當，但較甘精胰島素U100顯著降低了40%的嚴重低血糖，夜間嚴重低血糖顯著降低53%。

研究背景和設計

心血管疾病是2型糖尿病最主要的致死致殘原因，同時嚴重低血糖也與2型糖尿病患者心血管風險升高相關，心血管疾病和低血糖是2型糖尿病管理的兩大主要問題。

DEVOTE研究是一項Ⅲ期、國際多中心、隨機、雙盲、事件驅動的臨床研究，評價了2型糖尿病患者在常規治療方案基礎上加用德谷胰島素或甘精胰島素U100的心血管安全性。德谷胰島素是新一代、每日注射1次的超長效基礎胰島素，其作用時間長達42小時。甘精胰島素是目前2型糖尿病患者臨床常用的胰島素產品之一，其心血管安全性已被2012年發表的ORIGIN研究所證實。

DEVOTE研究自2013年10月至2014年11月在20個國家的438個中心納入7637例心血管疾病高風險的2型糖尿病患者，其中6506例患者既往有心血管疾病或慢性腎臟疾病，剩餘患者合并多種心血管危險因素。所有患者在既往其他治療基礎上，隨機每日注射德谷胰島素或甘精胰島素，隨訪時間近2年。

主要結果

DEVOTE研究證實了德谷胰島素的心血管安全性，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的主要不良心血管事件（MACE）發生率非劣於甘精胰島素，風險比為0.91[95%可信區間（CI）：0.78~1.06]（圖1）。

圖1 德谷胰島素組心血管安全性非劣於甘精胰島素組

此外，第24個月時，兩組的平均糖化血紅蛋白水平均為7.5±1.2%，而德谷胰島素組的平均空腹血糖水平較甘精胰島素組顯著更低（128±56 mg/dl對136±57mg/dl，P＜0.001）（圖2）。DEVOTE研究還證實了德谷胰島素在低血糖方面的益處。嚴重低血糖是胰島素治療相關的最嚴重風險，既往試驗已證實德谷胰島素的低血糖風險低於甘精胰島素U100。本研究中，嚴重低血糖被定義為需要其他人幫助恢復的低血糖事件。這是胰島素治療最嚴重的急性併發症，可導致痙攣、昏迷甚至死亡。

研究表明，德谷胰島素治療組發生嚴重低血糖事件的患者比例降低27%，總的嚴重低血糖事件發生率較甘精胰島素降低40%[比率（RR）：0.60，95%CI：0.48~0.76]（圖3）。同時，德谷胰島素治療的患者夜間嚴重低血糖的發生率也較甘精胰島素降低53%（RR：0.47，95%CI：0.31~0.73）（圖4）。研究期間患者的所有嚴重低血糖事件都由裁定委員會確認，差異均有顯著性。

圖2 德谷胰島素組平均空腹血糖顯著降低

圖3 德谷胰島素組嚴重低血糖發生率顯著降低40%

圖4 德谷胰島素組夜間低血糖發生率顯著降低53%

研究者說：

HCA中西部健康醫學服務（HCA MidwestHealth cardiovascular services）首席醫學官Steven Marso教授：

DEVOTE研究的結果與既往比較德谷胰島素和甘精胰島素U100的臨床試驗結果一致，因此，我們很高興能得出結論性證據，即德谷胰島素在有高危心血管併發症風險的2型糖尿病患者中應用是安全的。

南卡羅萊納醫學院JohnBuse教授：

本研究結果為2型糖尿病患者及其保健醫生提供了信心，這種新型胰島素製劑與甘精胰島素有相似的心血管安全性。更令人興奮的是，德谷胰島素治療的患者在達到良好血糖控制的同時，嚴重低血糖尤其是夜間嚴重低血糖風險顯著降低。

Q1：DEVOTE研究是首項有關德谷胰島素的雙盲、活性藥物對照心血管終點研究，德谷胰島素有什麼獨特之處？

Steven Marso教授：德谷胰島素是新一代超長效基礎胰島素，甘精胰島素是第一個基礎胰島素類似物，德谷胰島素在體內的半衰期更長、血糖變異性更小。同時，德谷胰島素在皮下注射後以多六聚體形式儲存，而甘精胰島素則是形成微細沉澱物。因此，相對於甘精胰島素，德谷胰島素的生物利用度、半衰期和血糖變異性有實質性的改善。而這種特性在DEVOTE試驗中被證實有臨床意義。研究證實，德谷胰島素與甘精胰島素的心血管安全性相似，但在低血糖方面，德谷胰島素優於甘精胰島素。因此，一些藥物特性上的改變轉化為了有意義的臨床結果。

Q2：DEVOTE研究的受試人群與其他心血管終點研究有何差異？

Steven Marso教授：以ORIGIN研究為例，DEVOTE研究的受試人群與ORIGIN有很大不同。ORIGIN研究是在2003年進行的，是一項比較甘精胰島素與標準護理的開放標籤研究，該研究納入的患者都處於疾病的早期階段，甘精胰島素在這一人群應用被證實非常安全。DEVOTE研究是對上述發現的進一步擴展，在病情更為嚴重、高危的人群中，證實德谷胰島素與甘精胰島素的心血管安全性相似，而在低血糖方面表現更優。與LEADER或EMPA-REG研究相比，DEVOTE研究的人群也更高危，在糖尿病平均病程和心血管事件發生率方面，患者都是非常高危的人群。

Q3：DEVOTE研究結果有什麼臨床意義？

Steven Marso教授：DEVOTE研究最有意義的結果是嚴重低血糖發生率的顯著降低，德谷胰島素組的嚴重低血糖發生率降低了40%。提示這種治療更為安全，確保了患者尤其是高危高血糖患者起始胰島素治療的安全性。夜間嚴重低血糖發生率降低53%的結果足以改變臨床實踐的選擇。

Q4：基於DEVOTE研究和其他研究結果，德谷胰島素在體重增加和低血糖方面表現如何？

Steven Marso教授：我們知道，所有的胰島素治療都與體重增加有關，在我們今天報告的DEVOTE研究結果中，德谷胰島素治療組患者只有非常微小的幾百克的體重變化，兩治療組的體重也只有微小的差異。但正如我剛才提及的，低血糖發生率有大幅降低，也即德谷胰島素的體重變化是中性的，而低血糖發生率顯著降低。

Q4：DEVOTE研究獲得了很棒的結果，不過您能否簡單介紹一下DEVOTE研究還有什麼局限性或尚未解決的問題？

Steven Marso教授：談局限性之前我想先強調，這是一項做得非常好的大規模隨機臨床試驗，僅有很少的缺失數據，從試驗角度有很多優點。而其主要的局限性在於，我們只隨訪了患者2年時間，隨訪更長的時間會更好。德谷胰島素在心血管事件方面較甘精胰島素有獲益的趨勢，非致死性心肌梗死有15%的相對風險的降低，如果我們隨訪更長時間，或納入更多的患者，有可能會看到這方面的顯著性差異。因此，研究時間可能是這項研究的主要局限性。

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