Nature Comm：上海生化細胞所侯法建組揭示細胞阻止內源MAVS自發聚集的分子機制

6月13日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院生化細胞所侯法建研究組的最新研究成果「Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling」。該工作首次揭示了宿主細胞中防止內源MAVS自發聚集和激活的機制，為研究宿主維持自身免疫穩態以及朊病毒樣蛋白質的聚集機制提供了新的線索。

宿主細胞模式識別受體RIG-I偵測入侵的病毒後，誘導MAVS形成朊病毒樣多聚體，MAVS隨之形成激活態並「打開」下游信號轉導通路，最終產生I型干擾素和促炎症因子來清除病毒。而在靜息狀態下，MAVS處於非聚集形式的無活性狀態，從而確保該信號通路保持「關閉」，以防止I型干擾素和促炎症因子的積累，產生細胞慢性毒力和慢性炎症反應等嚴重後果。因此，MAVS聚集和非聚集的狀態決定了該信號通路的激活與否，其功能的失調與系統性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病密切相關。此前研究表明，MAVS重組蛋白以單體和多聚體兩種形式存在，其中單體形式能夠自發地形成多聚體，表明形成多聚體是MAVS蛋白質的一個內在特性或者自然傾向(Cell，2011)；另一方面，宿主細胞內源的MAVS只有在響應病毒刺激的條件下才形成多聚體，而在靜息條件下以單體形式存在，這表明宿主細胞內存在有阻止內源MAVS自發聚集的分子機制。

圖一 宿主細胞內防止MAVS自發聚集的模型

該項研究首先發現並鑒定了多個N端截短的MAVS變體，與全長MAVS一樣，這些變體是由同一條轉錄本以多順反子的機制翻譯而來；進一步的研究揭示了這些N端截短的變體通過相同的C端跨膜結構域與全長MAVS相互作用，阻止其自發聚集。當通過基因編輯阻止這些N端截短變體的表達時，發現內源全長MAVS 自發形成聚集體，並且引發Nix介導的線粒體自噬，最終通過細胞自噬機器降解這些自發聚集的MAVS。因此，靜息狀態下的細胞是通過N端截短的MAVS變體以及線粒體自噬反應，共同防止全長MAVS的自發聚集，從而維持自身免疫的穩態。

副研究員漆楠和碩博連讀生石玉衡為本文共同第一作者，合作完成者為美國德州大學西南醫學中心的張學武教授。研究經費來自基金委和中科院，感謝生化細胞所周金秋研究員的幫助和支持。該研究工作還得到生化細胞所分子生物學技術平台和細胞分析技術平台的支持。

題目：Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling

Abstract

In response to virus infection, RIG-I-like receptors (RLRs) sense virus RNA and induce MAVS to form prion-like aggregates to further propagate antiviral signalling. Although monomeric MAVS recombinant protein can assemble into prion-like filaments spontaneouslyin vitro, endogenous MAVS in cells is prevented from aggregation until viral infection. The mechanism preventing cellular MAVS from spontaneous aggregation is unclear. Here we show that multiple N-terminal truncated isoforms of MAVS are essential in preventing full-length MAVS from spontaneous aggregation through transmembrane domain-mediated homotypic interaction. Without these shorter isoforms, full-length MAVS is prone to spontaneous aggregation and Nix-mediated mitophagic degradation. In the absence of N-terminally truncated forms, blocking Nix-mediated mitophagy stabilizes full-length MAVS, which aggregates spontaneously and induces the subsequent expression of type I interferon and other proinflammatory cytokines. Our data thus uncover an important mechanism preventing spontaneous aggregation of endogenous MAVS to avoid accidental activation of antiviral innate immune signalling.

本文來源：中國病毒學英文版

本期編輯：cheery

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