器官芯片技术：让细胞监测变得更加智能！

导读

「器官芯片」，是一项很有前景的新兴前沿科技。今天，我要带大家一起认识一下器官芯片，同时介绍一下哈佛大学最新研发的器官芯片。

关键字

器官芯片、生物医学

背景

最近，我刚刚为大家介绍过「芯片实验室」这一前沿技术。顾名思义，芯片实验室也就是将实验室搬到了芯片上，它可以将多种实验室操作，例如样品制备、生化反应、检测分析，集成于一块几平方厘米的芯片上，从而对于细菌、病毒、污染物、生物标记物等进行检测和分析，帮助监测人体健康状况。

今天，我们要介绍的创新成果，仍然是与一项重要的前沿科技相关，它和芯片实验室有点相似。这项技术就是：「器官芯片」，也可称为「芯片上的器官」（organs-on-chips）。

那么，什么是器官芯片呢？

器官芯片，其实是一种多通道的三维微流体细胞培养芯片，它能模拟人体器官或者整个器官系统的活动、力学和生理反应，也可以说是一种人造器官。

芯片实验室（LOCs）与生物细胞技术相结合，为科学界进一步研究器官特性提供了便利，特别是这些研究能够在体外开展，因此就产生出器官芯片这一技术和研究领域。器官芯片属于生物医疗工程的研究范畴，更确切地说是一种生物微机电系统。

通过上面的阐述，大家也许对于器官芯片的基本结构、作用和研究领域有了一个初步认识。此时，也许有人会问：

器官芯片到底有什么作用呢？

简单说，器官芯片的作用主要体现在生命研究、疾病治疗、药物和疫苗的研发等方面。

这里，我们用药物研发来举例说明下。众所周知，药物研发是一个耗时、耗力、耗资的过程，而其中有一个不可或缺的环节就是动物实验，而我们平时最常见到的用于动物实验的动物就是：小白鼠。

可是，由于人体和动物体存在着巨大差异，动物实验并不能十分准确有效地反映出人体对于药物的反应，即使某种药物通过了动物实验，也有可能无法通过人体实验，最终导致无法真正的投产上市，还会造成严重的成本浪费。

因此，科学家们在努力寻找一种更加迅速、有效的临床前的药物试验方法，他们想到了器官芯片取代动物实验。器官芯片，不仅可以更加真实地反映出人体的情况，而且能节约药物研发的成本，缩短测试时间，降低风险。另外，它还可以避免许多动物保护方面涉及的道德问题。

下面，为大家列举几种器官芯片。

"肺芯片」

（图片来源: 维基百科）

"心脏芯片」

"肾单位芯片」

"动脉芯片」

「人体芯片」，同时模仿不同的人体器官，以达到模仿整个身体的生物仿生器件。

除此之外，笔者之前的文章对于「芯片上的器官」也有过介绍。

《芯片上的器官模型：有助于研究早衰症和血管疾病！》这篇文章，介绍过美国布莱根妇女医院的科研人员，使用这种新型「芯片上的早衰症模型」，开发出一种概括血管动力学的方法，以便更好地理解血管疾病和衰老。

芯片上的器官平台旨在使用小型流体设备理解复杂的血管微环境。

（图片来源: Joao Ribas, 布莱根妇女医院）

《3D打印的「芯片上的器官」：有效助推人体健康研究》这篇文章，介绍过美国哈佛大学的研究人员设计的首个完全通过3D打印的「芯片上的心脏」，它也集成了感知功能。

「芯片上的心脏」是一种完全通过3D打印技术，通过内置传感器测量身体组织的收缩力量，为科学家研究心脏肌肉组织开辟了新途径。

（图片来源于: 疾病的生物物理学研究小组 Johan Lind/刘易斯实验室，Lori K. Sanders/哈佛大学）

创新

了解完这么多关于器官芯片的背景知识后，接下来的创新研究成果介绍，相信大家理解起来会容易很多。

在器官芯片内，人类细胞生长至完全分化和功能化的组织，例如模仿肺和肠，通常需要数周时间。所以，研究人员们一直都在尝试理解药物、毒素和扰动是如何改变组织的结构和功能。

Donald Ingber 教授领导的美国哈佛大学Wyss 生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的研究团队，一直都致力于探索出无创性的方案，从而能够在这些微流体装置内，长时间监测细胞的健康和成熟。

器官芯片中的细胞，例如大脑神经细胞或者心脏细胞，一般都是具有电活性的。在这些器官芯片中，对于细胞分化或者响应药物的过程中其电气功能的变化进行测量，会变得十分困难。

现在，Ingber 教授领导的团队与Kit Parker 教授领导的团队协力合作，研发出新方案解旨在决这些问题。他们为器官芯片装上了嵌入式的电极，从而可以准确持续地监测「跨膜电阻值」（TEER）。

下面这幅图展示了这种器官芯片，它又称为TEER-MEA（对于这个名称，后面我将给大家介绍） 芯片。TEER电极是黄金组成的，MEA集电极是由灰色的铂组成。两条透明的、并行的、流动的微流体通道位于MEA电极之上。

（图片来源于: 哈佛大学 Wyss 研究所）

关于TEER测量的器官芯片的设计论文发表于《芯片实验室》杂志，它可广泛用于监测组织的健康和分化，以及实时评估活细胞的电活动。对此，研究人员在心脏芯片模型中进行了展示。

技术

TEER

TEER 测量可用于电极之间，以及穿过由特殊器官的上皮细胞和内皮细胞组成的组织接口的离子流量化，它也是多个研究所的人类器官芯片的核心组成部分。

这些上皮细胞形成的组织层覆盖我们皮肤和大多数内部器官的内部表面，而内皮细胞形成了运输血液的血管和毛细血管的内壁，支持着血管的功能。所有这些细胞层都可以作为一层抵御小分子和离子的屏障，对于器官进行保护，另外还有一些特殊的功能例如促进肠道吸收营养，或者肾脏分泌尿液。相反地，药物毒性、感染、炎症和其他的有害刺激都可能会破坏这些屏障。

TEER 测量，基于对于离子通道的限制或者电阻，能够评估这些细胞层功能的完整性，以及由于药物或者其他毒害引起的损伤反应。

Wyss 研究所的主管工程师、新型器官芯片设计的驱动者 Olivier Henry 博士评论说：

「我们使用新型层叠层制造工艺，设计出一种微流体环境。在这个环境中，TEER测量电极是整个芯片构架的部件，并且它的位置尽可能靠近在一条或者两条并行的流动通道中生长的组织。较之前的电极设计，这种固定的几何形状有利于准确地测量，且这些测量在实验内和实验之间完全可对比。另外，它也能确切地告诉我们，例如肺或肠这样的组织，是如何在通道内成熟、保持形状以及在药物或者其他操作的影响下出现问题的。」

MEA

在另外一篇发表于《芯片实验室》杂志的论文中，Ingber 和 Henry 的团队，与 Kit Parker 合作，形成一个跨学科的科研团队，通过在芯片中集成多电极阵列（MEAs），测量电活性细胞例如心脏肌肉细胞的行为，进一步改善TEER芯片的性能。

芯片

研究人员采用TEER-MEA芯片，成功构建了一个跳动的血管化的心脏芯片。在其中，人类心肌细胞在单个微流体通道中培养。这个微流体通道通过一层半渗透性的薄膜，与第二条平行的内皮细胞血管通道相互分隔开。

下图是TEER-MEA芯片底层电极的扫描电子显微镜图像。

（图片来源于: 哈佛大学 Wyss 研究所）

测试

为了测试芯片的新功能，团队向血管化的心脏芯片施加了一个已知的炎症刺激，从而专门用于破坏内皮屏障，或者用一种心脏兴奋剂直接作用于心肌细胞。

第二篇研究论文的共同第一作者 Ben Maoz 博士说：

「这种新型芯片让我们可以实时开展电生理学测量，通过TEER测量评估心脏内的内皮屏障的完整性，同时通过MEA同步量化心脏细胞的跳动频率。这使得我们能够通过两个细胞群的密切关联，揭示出药物是如何影响心脏功能的。」

价值

对于这项研究的价值，我们先来看看研究人员是如何评论的。

Ingber 说：

「这些具有电活性的器官芯片帮助我们打开了一扇窗，从而更好地理解人类器官中的细胞和组织的功能，而无需进入人体内，或者甚至可以从芯片上迁移细胞。我们现在可以开始研究不同的组织屏障的实时损伤情况，例如感染、辐射、药物暴露、甚至是营养不良，以及它们何时被新的再生疗法治愈。」

Kit Parker 称：

「器官芯片的未来就是仪表化的芯片：这种概念就是数据采集期间将没有实验者的参与。我们需要模仿从器官中持续采集数据的过程，从而在长期实验中测量药物的有效性和安全性。该技术为我们提供一种前所未有的粒度。」

根据研究人员的说法，最后再总结一下：

器官芯片是一项新兴的前沿技术，它提供一种强有力的工具和手段，用于研究人体器官和组织的生理机能。它可以模仿正常的血液流动、力学微环境、以及活体器官中不同的组织之间的相互作用，较体外测试的方法，它提供了一种更加系统化的药物测试方法，最终将取代动物实验。

参考资料

【1】https://wyss.harvard.edu/wyss-institutes-organ-chips-get-smart-and-go-electric/

【2】Ben M. Maoz, Anna Herland, Olivier Y. F. Henry, William D. Leineweber, Moran Yadid, John Doyle, Robert Mannix, Ville J. Kujala, Edward A. FitzGerald, Kevin Kit Parker, Donald E. Ingber.Organs-on-Chips with combined multi-electrode array and transepithelial electrical resistance measurement capabilities. Lab Chip, 2017; DOI: 10.1039/C7LC00412E

【3】Olivier Y. F. Henry, Remi Villenave, Michael J. Cronce, William D. Leineweber, Maximilian A. Benz, Donald E. Ingber.Organs-on-chips with integrated electrodes for trans-epithelial electrical resistance (TEER) measurements of human epithelial barrier function. Lab Chip, 2017; DOI: 10.1039/C7LC00155J

【4】https://en.wikipedia.org/wiki/Organ-on-a-chip

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