Nature：重磅！人胎兒免疫系統在妊娠中期就發揮作用

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迄今為止，人胎兒免疫發育在很大程度上是未知的。但是在一項新的研究中，來自中國、新加坡、奧地利、英國和德國的研究人員揭示出被稱作樹突細胞的抗原呈遞細胞在懷孕第二個三個月（second trimester）的早期在人胎兒中出現。他們發現這些細胞發揮的作用可能是抑制對來自媽媽的細胞作出的免疫反應。相關研究結果於2017年6月14日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2」。

對人樹突細胞表面的藝術繪製圖，圖片來自Wikipedia/National Institutes of Health。

美國加州大學舊金山分校艾滋病研究員Mike McCune（未參與這項研究）說，這項研究「加深了我們對人免疫系統在子宮中發育方式的理解」。

在這項新的研究中，新加坡科技研究局免疫學研究員Florent Ginhoux與杜克-新加坡國立大學醫學院臨床醫生Jerry Chan合作開展研究。他們利用實驗性基因療法和細胞療法治療子宮中的疾病。Ginhoux說，「在子宮中進行治療所面臨的主要困難和障礙之一就是胎兒可能產生免疫排斥。我們需要通過尋找胎兒免疫系統何時發育成熟來發現一種窗口期。」

Ginhoux、Chan及其同事們收集了胎齡在12周和22周（從媽媽的最後一次月經日期算起）之間的胎兒組織，篩選並且描述了胎兒免疫細胞。他們預計免疫系統發育成熟較晚地發生，這將會允許Chan較早地介入，從而避免免疫排斥。但是Ginhoux說，令人吃驚的是，「這種免疫系統是非常非常早地開始建立的」。

這些研究人員發現在胎齡13周時，樹突細胞存在於胎兒的皮膚、脾臟、胸腺和肺部中。他們在體外證實胎兒樹突細胞正如成年人樹突細胞那樣通過激活T細胞而能夠對來自細菌或病毒的抗原作出反應。

不過，當這些研究人員將胎兒樹突細胞與具有不同基因組的成年人細胞一起培養時，它們誘導參與免疫耐受的調節性T細胞產生。這一結果表明胎兒樹突細胞可能抑制胎兒對來自其媽媽的細胞作出的免疫反應。

在類似的培養條件下，成年人樹突細胞誘導更少的調節性T細胞和更多的殺傷性T細胞產生。當這些研究人員將胎兒樹突細胞和成年人樹突細胞一起培養時，這些胎兒樹突細胞抑製成年人樹突細胞誘導殺傷性T細胞產生的能力。

McCune說，「人們越來越了解到胎兒免疫系統並非與之前所認為的那樣是不成熟的或者非功能性的。相反，它實際上是非常有功能的，但是非常不同於在成年人中發現的那樣。」

儘管這些研究人員在胎兒樹突細胞和成年人樹突細胞中發現類似的全局基因表達譜，但是他們也鑒定出在與T細胞訓練、免疫抑制等相關的通路中存在差異表達的基因。他們將這種免疫抑制能力歸因於精氨酸酶-2（Arg2）。Arg2在胎兒樹突細胞但不在成年人樹突細胞中大量存在。他們證實Arg2干擾成年人T細胞和胎兒T細胞產生促炎性細胞因子TNF-α的能力。TNF-α在T細胞激活中發揮著作用。

Ginhoux和同事們想要進一步研究這些功能性差異。他猜測在發育中的胎兒內，所有的免疫細胞類型促進免疫抑制和免疫穩態（immune homeostasis）。

Ginhoux說，「我們的目標是獲得胎兒免疫系統的單細胞圖譜。我們想要繪製整個免疫系統在不同的發育階段的細胞圖譜，從而給學術界提供胎兒免疫系統在早期、中期和晚期的完整圖譜。」

英國帝國理工學院疫苗開發者John Tregoning（未參與這項研究）贊同道，在妊娠第二個三個月和末三個月（third trimester）的晚期，免疫系統發生什麼是一個尚未解決的問題。

Tregoning告訴《科學家》雜誌，「我們開展的研究是比較困難的。」但是「在這項研究中研究的胎齡最大的胎兒組織和胎兒出生之間存在較大的時間差。」他補充道，研究胎齡更大的胎兒中的免疫發育將是充滿挑戰的，即便有可能的話，在人發育較晚階段獲得組織樣品也是比較困難的。

儘管存在這些困難，這項研究的潛在應用是有前景的。McCune說，「鑒於我們理解免疫耐力如何在胎兒中產生，我們能夠將這一點應用到成年人嗎？」他解釋道，更好地了解胎兒免疫耐受可能有助避免妊娠併發症，如流產和妊娠糖尿病，同時這會對治療自身免疫疾病和避免器官移植和細胞療法中產生的免疫排斥提供深入的了解。

參考新聞：Naomi McGovern, Amanda Shin, Gillian Low et al. Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22795 Fetal Immune System Operational by Second Trimester

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