大隅良典：大器晚成者

「大器晚成」的日本細胞分子學家大隅良典(下稱「大隅」)是2016年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。

喜歡喝酒，能寫一手漂亮的毛筆字，鬚髮皆白的大隅頗有「仙風道骨」的氣質，也因此被學生稱作「仙人」。

熟悉大隅的清華大學生命學院教授俞立描述他為：「不太關心世俗生活，完全活在科學和精神世界裡。」

在今年5月底於奈良舉行的國際細胞自噬大會上，第一財經記者有機會與這位被稱作「仙人」的科學家面對面，感受到他身上「持之以恆」的「仙氣」。

大器晚成

大隅對酵母情有獨鍾，喜歡喝酒，而且酒品很好。他把在酵母中所學到的東西反射到以酒為寄託的人生中，除了日本的清酒之外，還獨愛中國的黃酒，更樂意與人分享美酒。

2012年，大隅被授予京都獎基礎科學獎。獲獎後，用獎金做了一件大家都想不到的事，釀了一桶威士忌，裝瓶後簽上名送給朋友們。酒簽上還寫道：「從酵母中所學到的。」

作為國際細胞自噬研討會的發起人。今年在奈良舉行的第八屆國際細胞自噬研討會的招待晚宴上，主辦方拿出一大壇當地產的清酒盛給來自全球的科學家賓客們品嘗，更是十分對大隅的胃口。

大隅良典自稱和酵母的緣分始於他在美留學期間結識的夥伴麥克·賈溫斯基(MikeJazwinski)。他對賈溫斯基研究酵母細胞內的DNA複製很感興趣，隨即決定加入他的研究，這一決定，從此改變了大隅的一生。認識賈溫斯基的那一年，大隅已經從事了13年生物學研究。

大隅的一生可謂充滿坎坷，科研道路也遠不像一些科研天才那般順風順水。

在二戰後環境中成長起來的他小時候家境貧乏，在後來的獨立科研路途中也歷經艱辛，遭遇諸多不順。他花了25年才完成學業，擁有自己實驗室那年已經43歲了，到50歲的時候他還只是個副教授。

可以說，50歲之前，大隅的人生都算不上成功。用他自己的話來說：「我沒有什麼競爭力，所以必須尋求新的領域做研究，哪怕是並不受歡迎的領域。」

在奈良日航酒店幾百人的宴會廳里，身著米色麻布西裝的大隅在人群中並不突出。他上台致辭，對遠道而來的各方嘉賓表示感謝，並把下屆會議的主辦權交給了中國台北。簡單的兩三句話卻能讓人感受到這位炙手可熱的諾貝爾獎得主的謙卑。

大隅喜歡和年輕科學家交流，講他對學術的理解和感悟。當晚他就坐在一群科學家中間，和他們輕鬆地聊天，時不時有年輕的學生跑到大隅身邊找他簽名。

認識大隅十年之久的新加坡國立大學教授沈漢明主攻細胞自噬與腫瘤方面的研究，他對第一財經記者表示，大隅良典能拿諾貝爾獎，很大原因是他和他的日本同事的開放。「日本人用了非常聰明的策略，把所有建立起來的系統模型，包括細胞、質粒、轉基因動物等毫無保留地分享給所有人，從而極大地促進這個領域的發展，提升了影響力。」沈漢明說道。

大隅良典告訴第一財經記者：「現在我們對於單個的自噬基因的作用有了更清晰的了解，但是接下來的問題是，要弄清楚它們是如何促成自噬小體形成的。我們想要知道新的自噬體膜是怎樣形成、生長並且封裝成為自噬小體的。我們同時也在分析自噬蛋白的結構生物學，以及它們互相之間是如何作用，從而形成組分的。這些組分稍縱即逝，因此很難研究它們。這也正是我們現在所做的工作。」

熱愛顯微鏡下的世界

細胞自噬這一生物學概念產生於上個世紀60年代，當時科學家發現，細胞在飢餓等特定的生存條件下，會通過細胞膜結構的變化，形成布袋一樣的結構，將細胞自身的某些蛋白質或細胞器包裹起來，最後消化利用掉，以滿足自身物質和能量的需要。

上個世紀中期，比利時生物化學家ChristiandeDuve因為發現細胞內的溶酶體在1974年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。隨著溶酶體(lysosome)結構的發現，科學家逐步探索出細胞自噬的機制。溶酶體就像細胞內的一個垃圾回收站，專門負責回收降解細胞內各種多餘的組分。

到了上世紀60年代，隨著顯微鏡技術的進步，人們在溶酶體內觀察到很多細胞組分，甚至包括整個細胞器。在這個過程中，細胞似乎在有計劃地通過某種運輸裝置將這些細胞組分運送到溶酶體進行降解，細胞自噬過程中的細胞組分運輸裝置被稱為自噬小體(autophagosome)。

大隅良典告訴第一財經記者，他非常喜歡在顯微鏡下觀察細胞。「顯微鏡能夠告訴我們很多關於細胞的重要信息，比如液泡，在顯微鏡下能夠非常清晰地觀察到液泡的形態。所以我就在顯微鏡下觀察細胞基因的突變。」

他把自己的研究集中到酵母溶酶體內的蛋白降解，但一開始就遇到了一個科學難題：酵母細胞非常小，在當時現有的顯微鏡技術下很難觀察清楚其內部結構。因此，他並不能確定自噬現象是不是在酵母細胞內也會發生。為了解決這個難題，他推測，如果能夠破壞細胞內自噬最後的降解過程，那麼自噬小體就會在細胞內大量地積累，這樣就容易觀察了。

在觀察顯微鏡世界的過程中，他找到了一種降解過程被破壞的酵母細胞株。「觀察30分鐘後，我發現在飢餓的刺激下，這種突變的細胞株會有大量細胞自噬產生，並且不斷積聚。」這是大隅酵母自噬研究的開始。後來，他在電子顯微鏡的幫助下，觀察到了自噬小體的形成和液泡的融合。

上世紀70、80年代針對蛋白酶體的研究，雖然揭示了單個蛋白質如何在細胞內被處理和降解掉，但卻不能解釋細胞自噬如何對更加複雜的細胞組分，比如部分或整個細胞器，進行批量處理。

大隅發現了其中的秘密。與之前的科學家對自噬的研究大都局限於描述性工作不同，從90年代初期開始，大隅用酵母遺傳學對自噬進行了系統的研究，發現了一系列自噬基因，並對這些基因的分子機制進行了深入的研究。他通過研究大量酵母細胞突變株，於1993年找到了許多和細胞自噬有關的酵母突變體。

1997年後，大隅的團隊成功克隆出了ATG1基因。隨後，陸續又有30多個ATG基因被科學家找到。自此，科學界對細胞自噬的生物學分子機制才開始有了較為清晰和深入的認識。

大隅的工作被認為是現代自噬研究的基礎。

從理論走嚮應用

通過自噬機制，細胞在應對短暫生存壓力時，可通過降解自身非必需成分來提供營養和能量，從而維持生命。細胞自噬也可能降解潛在毒性蛋白來阻止細胞損傷，或阻止細胞凋亡進程。細胞自噬機制與腫瘤、阿爾茨海默病等許多疾病相關。

中國科學院上海生命科學研究所一位研究員對第一財經記者表示：「諾貝爾獎之後，自噬領域如何在基礎理論領域尋求新的突破是一個極具挑戰性的問題。靶向自噬的藥物開發、探討起在健康和疾病相關生命過程中的生理病理意義等等關於細胞自噬的轉化和應用領域的研究，已經成為當前細胞自噬乃至整個生命科學、醫學研究的主要內容之一。」

沈漢明介紹道，近年來，行業越來越重視自噬領域的產業化應用。以國際自噬研討會為例，早幾年參加的幾乎都是科學家，但現在越來越多的生物製藥公司也參與其中。「科學基礎研究最終的歸宿還是行業應用，細胞自噬對疾病的治療等方面都有重大的實際意義。」沈漢明對第一財經記者表示。

以沈漢明在新加坡國立大學的實驗室為例，從最初研究細胞死亡開始，目前他把整個實驗室的領域都轉向了研究細胞自噬和腫瘤等疾病的關係。腫瘤和神經退行性疾病是目前自噬機制最為重要的藥物應用領域。

沈漢明表示：「細胞自噬功能欠缺與許多疾病相關。比如在小鼠神經系統中敲除自噬基因後，小鼠由於缺失了自噬通路，錯誤摺疊蛋白等垃圾無法清除，其神經系統就會慢慢出現神經退行性疾病的癥狀，如無法控制動作等。」

他還認為，對於依賴細胞自噬發病的癌症，抑制細胞自噬的藥物可以成為有效的抗癌劑。而另外一些疾病則可以針對性地使用能誘導細胞自噬的藥物。

「目前細胞自噬研究的產業化才剛剛起步，但是隨著近年來有關細胞自噬特異性藥物數量的增加，加上行業的參與度和重視度提升，這一領域的產業化將很快迎來爆發，進入到商業化的應用。「沈漢明說道，」除了腫瘤和神經退行性疾病方面，自噬在糖尿病、肥胖以及感染和免疫領域都將發揮作用。

不過，他提出了自噬研究在臨床應用方面所面臨的兩個最大的挑戰。其一，是自噬激活容易，但抑制很難，現在幾乎沒有特異性自噬抑制劑可以用於臨床。其二是在人體樣本中自噬的檢測手段有限，難於判斷自噬流是增加或者減少。

針對自噬的檢測，東京大學教授水島升等人在新一期美國《分子細胞》雜誌網路版上發表了有關細胞自噬機制的最新研究成果，發明了一種可以簡單檢測細胞自噬狀態的新技術。

水島升等研究人員利用基因編輯手段使細胞產生熒光蛋白，發現隨著細胞自噬的進展，熒光從藍逐漸變為綠、黃、紅三色，這樣一來就可以實時測定細胞自噬的狀態。他們還在動物細胞實驗中證實了這種方法的有效性，將有助於利用細胞自噬機制開發新葯。但這一技術目前尚無法用於臨床。水島升曾在大隅良典的實驗室工作，是大隅的重要助手和學生。

鼓勵基礎科研投入

在過去的歷史上，日本獲得諾獎人數是僅次於美國的。2016年大隅獲得諾貝爾生理學或醫學獎，是第四位日本人獲此殊榮。2012年，日本幹細胞學家山中伸彌因發現ips誘導新方法獲得諾貝爾生理學或醫學獎，日本ips在行業應用由此快速發展。

日本諾獎數量21世紀後進入爆發期，17位日本(日裔)科學家獲得諾獎。日本政府從上世紀80年代起不斷增加科學技術振興經費。在經濟發展背景下，企業也積極從事基礎研究，很多從事自然科學領域研究的日本企業和大學隨之崛起。

沈漢明表示，日本科研力量之所以強勁，除了像大隅良典這樣擁有紮實的科研能力的研究人員之外，整個日本的文化都非常推崇基礎科研。「日本人畢業後，大學教授的地位是最高的，醫生雖然賺錢比教授多，但同學聚會時也只能躲在角落裡喝酒。」沈漢明說道，「日本人會給教授以『先生』最高敬語的稱呼，非常尊敬。」

此外，日本文部省還鼓勵學者發表更多高質量論文，像諾獎得主輩出的歐美國家一樣，增加發表論文在國際上獲得好評的比例，在日本創造更多集合各國優秀研究者的研究據點。

不過，大隅卻對日本科研的競爭力表達了擔憂。他曾在多個場合表達對日本基礎科研現狀的危機感，認為日本如果不能大力培養從事基礎科研的年輕研究人員，今後可能出現科研空心化問題。

相關統計數據顯示，近年來日本出現年輕研究人員遠離科研的現象，完成碩士學業後再讀博士的比例從2000年的15%下降至2015年的8%。

日本人也清醒地認識到，雖然日本已經成為諾獎大國，但中國等新興經濟體科研水平正在顯著提高，在有些領域甚至已經趕超日本。日本必須在科學研究領域進一步精益求精，特別是為年輕和中堅研究力量創造良好的研究環境。

大隅一直呼籲政府加大對科研方面的投入。在獲得諾獎後，大隅本人就向東京工業大學捐出其所獲全部諾貝爾獎獎金作為啟動資金，成立了「大隅良典科研基金」，幫助有志從事基礎研究的年輕研究人員。

大隅也強烈呼籲中國加大在細胞自噬領域的投入，同時也積極促加強中日兩國在該領域的合作。據了解，大隅曾共同組織了4次「中國自噬研討會」，分別在西安、東京、敦煌和中科院生物物理所。

從2018年起，上述基金將以每月5萬~10萬日元(約合3000~6000元人民幣)獎學金的形式支付給東京工業大學有實際需求的申請學生，主要用於支持基礎研究領域的年輕研究人員。大隅目前是東京工業大學榮譽教授。除了他本人捐出的1億日元(約合600萬元人民幣)諾貝爾獎獎金外，該基金同時接受企業和一般民眾的捐助。

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