治療乳腺癌，10％的藥量，縮小腫瘤尺寸達一半！啥技術那麼神奇？

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雖然都可以稱為癌症，但是由於所處的組織不同，治療方案就不能一概而論。以皮膚癌為例，位於體表，通過手術或者放療都可以進行治療，這對於身體內整體的健康細胞造成的損傷很低；而對於胰腺癌這種類型，癌變組織在身體的深處，只有通過血液將能夠殺滅癌細胞的化療藥物帶到病灶，理想狀態中，腫瘤細胞萎縮依賴於藥物在疾病組織的血液和淋巴管中積累的量高於正常組織，這樣的方式只有通過其他的思路才能減低對健康組織的毒性。

為了改善化療藥物這種被動的積累，提高有效性和減低副作用，來自哈佛大學威斯研究所、波士頓兒童醫院，以及哈佛醫學院的團隊，共同開發了一項新的藥物遞送平台，通過使用安全的、低能量的超聲波引發包含了化療藥物的納米粒子精確分散在腫瘤所在位置，可以使得有效靶向性提高2倍，並且可以顯著的降低小鼠乳腺癌模型的腫瘤大小和藥物相關的細胞毒性。

研究發表在了最近的《Biomaterials》上。

這種新技術由搭載了化療藥物的納米粒子聚合體組成，可以通過注射途徑進入到血液循環系統中。之後，一個外加的超聲激活系統在腫瘤區域開始通電工作，使得血管內通過的聚合體在腫瘤附近被瓦解，釋放所搭載的化療藥物。

聯合第一作者Netanel Korin表示，「我們本質上來說是有了一種能夠遞送藥物到任何你想要的地方的外部激活方式，這比僅僅注射一大群納米粒子來的有效。」

電子顯微鏡下的球形納米粒子聚合體。圖片來源：哈佛大學威斯研究所

這種新方法的關鍵在於製造納米粒子聚合體（NPAs），這是一種微小的結構由包含了藥物的納米粒子組成，被支撐矩陣包圍。為了能夠得到最好的NPAs，研究人員對各種尺寸的納米粒子以及納米粒子-矩陣的比率進行了測試。NPAs需要在注射的過程中能足夠穩定，而且當給予低能量超聲波時能夠很好的崩解，將納米粒子游離並隨著時間推移釋放所搭載的藥物。

為了測試這種NPAs是否能夠如預期所設計的方式工作，團隊通過小鼠乳腺癌細胞分別對鬆散的納米粒子、完整的NPAs和經過超聲處理的NPAs進行了測試。經過超聲處理的NPAs和鬆散的納米粒子相對於完整的NPAs來說都表現出了更高的腫瘤內化，這表明，超聲波能夠有效的破碎NPAs的結構，允許納米粒子滲透到癌細胞內。

下一步，研究人員使用了包含常見化療藥物阿黴素的納米粒子再次重複了試驗。他們發現，NPAs得到了水平相當的癌症細胞死亡，表明了NPAs封裝對於藥物的有效性並沒有負面的影響。

超聲敏感的NPAs如何工作：1.將完整的NPAs引入血液中。2.超聲波應用於腫瘤部位。 3. NPAs響應於超聲波分解，釋放納米顆粒，使之將所負載的藥物有效遞送到腫瘤。圖片來源：哈佛大學威斯研究所

最後，為了能夠觀察NPAs是否能夠在體內相比鬆散的納米粒子也取得同樣好的效果，兩種形式的粒子都經由靜脈注射，注射到了乳腺癌小鼠模型的體內。超聲處理的NPAs相對於完整的NPAs能夠遞送近5倍量的納米粒子到腫瘤所在位置，而鬆散的納米粒子能夠遞送2-3倍。當納米粒子裝載了阿黴素，接受NPAs和超聲治療的小鼠相對於接受鬆散納米粒子治療的小鼠，體內的腫瘤收縮到了一半。至關重要的是，通過使用NPAs，研究人員可以僅使用常規劑量的十分之一就可以將腫瘤尺寸收縮到一半，而由於藥物毒性而死亡的小鼠數量也從40%降低到了0%。

「將納米粒子鎖定到NPAs中，允許通過響應超聲，將單個NPA中的納米粒子大軍直接遞送到腫瘤，而且這很大限度的減低了血液對這些納米粒子的稀釋，」聯合第一作者Anne-Laure Papa博士表示，「此外，我們的超聲引發NPAs在體內的分布模式與FDA已批准的PLGA納米粒子聚合物相似，因而在我們的期望中NPAs具有同樣的安全性。」

NPAs的另外一個優勢是沒有常規納米粒子藥物遞送過程中會出現的「爆發性釋放」現象，這種現象是大量的納米粒子在注射後很短時間裡就破碎並釋放它們攜帶的藥物，使得在注射區域內出現不利的響應也減低了能夠到達腫瘤所在區域的藥物劑量。當應用於體外癌細胞時，鬆散的納米粒子在五分鐘內就會釋放25%的藥物，而攜帶藥物的完整NPAs僅釋放了1.8%的藥物。當超聲開始使用時，NPAs會再額外釋放出65%的藥物，而與鬆散的納米粒子相比，它們只釋放額外的11%。

團隊表示，關於超聲敏感的NPAs如何進一步改善會再進行額外的研究，他們希望可以使得這個全新的藥物遞送平台更加安全、更加有效、更具有吸引力，成為一個更好的選擇。與靶向腫瘤環境的多肽或者其他的靶向策略相結合，會使得這項新技術更進一步。Papa表示，「我們希望在未來，我們的觸發積累技術能夠與這些靶向策略相結合，取得更有效的治療效果。」

參考資料：

[1] A mechanical trigger for toxic tumortherapy

[2] Ultrasound Activates NanoparticleAggregates for Selective Drug Delivery

[3] Ultrasound-sensitive nanoparticleaggregates for targeted drug delivery

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