東南大學趙遠錦教授《Chemical Reviews》最新綜述：方興未艾的液滴微流控技術

液滴微流控是一項在微尺度的通道內通過多相流體剪切形成單分散的液滴，並對其進行操控的技術。作為微流控技術的重要分支，液滴微流控技術在物理、化學、生物醫學以及工程學等多學科交叉領域有著廣泛的應用價值。近年來，液滴微流控技術的發展主要體現在以下幾個方面：在晶元製備方面，受益於各種先進位造技術的進步，微流控晶元逐步從簡單的二維晶元發展到複雜、多功能的三維晶元。在液滴的生成和操控方面，研究人員對流體動力學過程的理解逐漸加深，並藉助於電學、機械等方法實現了對單個液滴及其界面行為的精確操控。在此基礎上，液滴微流控的應用價值在更大範圍內得以體現。在生化分析方面，由於液滴具有微型化和區間化以及單分散性等優勢，因此可以作為生化反應的單元在單分子及單細胞水平進行高通量檢測，實現了用較少量的試劑，在更短的時間內，完成生化分析中的常規操作。在材料製備方面，微型化的液滴能夠實現對納米顆粒成核和生長過程中反應參數的精確控制，從而提高產物的單分散性和合成效率。此外，將液滴整體作為模板，可以用來製備形貌、成分以及功能各異的微球材料，其對微球材料性質的優化和多樣性的拓展能力是其他製備方法無可比擬的。

近年來，東南大學生物電子學國家重點實驗室趙遠錦教授課題組在液滴微流控領域做了系統性和前沿性的研究，並取得了一系列重要成果。近日，趙遠錦教授應邀在化學領域權威期刊Chemical Reviews上發表了題為「Emerging Droplet Microfluidics」的綜述文章，對液滴微流控的發展歷史和現狀做出了全面詳實的總結，尤其是對近些年的最新進展做了概括，並對其未來的發展方向和面臨的挑戰做出了深入的思考和前瞻性的展望。

該綜述首先對液滴微流控的發展歷程進行了回顧，並對全文內容做了簡要介紹。目前，液滴微流控的研究如火如荼，其在眾多領域都有著廣泛而深遠的影響，新的研究成果不斷湧現。然而，目前對液滴微流控的綜述性文章都是側重於某個方面（如生化分析、材料製備等），本文首次完整囊括了液滴微流控的各個研究方向，並重點介紹了其最新的研究進展，對基於此的多學科交叉領域的研究具有重要的指導性意義。

論文的主體部分從微流控晶元的製備方法開始。晶元的製備是液滴微流控實施過程中的重要環節。為了在微通道內產生液滴並對其進行操控，需要對微通道的幾何結構和理化性質進行設計，尤其是需要對通道的表面浸潤性進行控制，這些條件對晶元材料以及加工工藝的選擇提出了要求。總體來看，微流控晶元的製備方法包括基於玻璃和硅材料的微加工法，基於高分子材料（如PDMS等）的模板複製法，基於毛細管等商用材料的組裝法，以及新興的3D列印（如圖1所示）、紙晶元、生物列印法等。不同的加工方法適應於不同的材料，並具有不同的優缺點和適用範圍，此外，通過結合不同的加工方法，可以製備出複合材料微流控晶元，從而使晶元具備多種性質和功能。

圖1. 3D列印技術構建的液滴微流控晶元

對微尺度通道內多相流體動力學行為及其界面作用的深入理解不僅具有基礎性的研究意義，其對於液滴的生成和操控也具有指導性作用。液滴的生成可以通過水動力法，包括最常見的協流（Co-flow）、交叉流（cross-flow）、流動聚焦（Flow-focusing）等三種模式。此外，還可以通過外加動力如電場、磁場、激光以及機械作用等介導液滴的生成。在簡單液滴的基礎上，還可以通過使用Y形通道、微通道陣列等製備出具有複雜形貌（如Janus、多組分結構）的液滴。此外，通過兩級或多級乳化，可以製備出雙乳液（如圖2所示）、三重乳液以及更加複雜的乳液液滴。這些液滴可以作為模板製備出具有複雜結構和功能的微球材料。在液滴生成之後，可以在通道內通過水動力法或者主動施加外力來實現對液滴的操控，包括分選、聚並、分裂、混合以及捕獲等。這些操控對於液滴內部反應的發生具有重要意義。

圖 2. 雙乳液液滴的生成

在以上內容的基礎上，文章繼續對液滴微流控的應用進行了介紹。在生化分析方面，首先需要考慮的是液滴的穩定性及生物相容性，因此需要對錶面活性劑的選擇進行優化。此外，研究人員還開發了基於特異性DNA序列的對大量液滴使用進行有效編碼的技術。目前，藉助多種定性或定量分析技術，如熒光檢測、拉曼檢測、質譜分析、電化學、核磁共振等，已經可以實現對小分子，生物（大）分子（如DNA、蛋白質以及其它代謝產物等），單細胞乃至多細胞生物進行有效包裹和檢測。同時，基於液滴平台對傳統的檢測方法進行了改進，開發了以乳液PCR（圖3）等為代表的高通量微型化快速定量分析技術，為傳統的生化分析帶來了革命性的創新，所取得的成果在下一代測序、疾病診斷、藥物開發、環境監測等眾多領域做出了重要貢獻。目前，基於液滴的生物分析技術在全球眾多研究機構被廣泛採用，並已有商業化的公司正在興起。

圖3. 乳液PCR技術

在材料製備方面，液滴提供了一個精確控制反應參數的微環境，從而在納米顆粒的合成方面顯示出了巨大的優勢，目前已有的使用液滴微流控制備的納米顆粒包括金屬、氧化物、量子點、複合納米顆粒、有機納米顆粒，以及金屬有機骨架（MOFs）等，且實現了對其尺寸和形貌的高度控制。除此之外，將液滴整體作為模板，可以製備出微球材料。按照液滴固化的方式可以將其分為基於高分子交聯而成的材料以及基於膠體納米顆粒、兩親性分子或主客體分子等通過在液滴中或界面上自組裝而成的材料。通過使用不同的液滴模板，可以製備出具有複雜結構的Janus、多組分微球，以及具有核-殼結構的微膠囊材料（圖4）等。此外，通過對各種物理化學參數的控制，可以誘導液滴發生相分離、反浸潤（dewetting）等過程，從而對微球的形貌實現進一步的控制。這些微球材料種類繁多，性質各異，在藥物載體、組織工程、編碼、顯示以及成像等方面發揮著重要作用。

圖4. 基於液滴微流控制備的多種微膠囊材料

最後，作者對液滴微流控技術當前面臨的挑戰和未來的發展方向進行了展望。在液滴生成方面，從實際應用角度出發，尤其是在食品和日化工業中，需要考慮樣品的複雜性以及添加劑的選擇。在這些複雜的體系中，流體的界面張力、界面穩定性以及流變性質等都會影響液滴的生成和操控，因此需要更加深入研究多相流體在複雜體系中的動力學行為。在生物分析方面，隨著高通量和多元分析的需求逐漸增加，信號的檢測應該在不以犧牲信號質量為代價的前提下具有和信號生成相當的頻率，這對分析測試儀器提出了較高的要求。此外，對基於液滴的分析平台進行模塊化、自動化以及集成化的處理也有待進一步的研究。在材料製備方面，如何有效實現液滴和微球材料的大批量生產並同時減少生產成本，以及使整個製備過程耐受極端環境如高壓條件等也是未來的發展方向。

總之，液滴微流控作為一項交叉學科的研究熱點和實用的技術，正方興未艾。作者堅信，在不同領域研究人員的共同努力下，液滴微流控在未來將會取得更大的突破，並有望發展成為一項真正應用於工業領域的技術。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.6b00848

來源：高分子科學前沿

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