低劑量的氯吡格雷可以替代阿司匹林的抗血小板作用嗎？

心血管疾病預防，包括一級和二級預防，做好預防可以使很多患者免於包括猝死在內的心腦血管事件及心血管疾病帶來的危害。血栓栓塞事件是心血管病致死致殘的主要機制之一，因此合理應用抗血小板藥物治療，把好動脈粥樣硬化性心血管事件的最終共同環節，也是心血管疾病預防的重要內容。

心血管疾病預防推薦的抗血小板治療方案[1]

阿司匹林用於心血管病預防中的重要性

長期以來，阿司匹林在心血管疾病防治中一直發揮著重要作用。應用小劑量阿司匹林進行二級預防，可以顯著降低心肌梗死、腦卒中以及心臟性死亡與全因死亡率。然而，關於小劑量阿司匹林在動脈粥樣硬化心血管疾病的一級預防中的獲益和風險仍存有爭議，但是目前各種心血管相關指南還是肯定了低劑量的阿司匹林在心血管病一級預防的重要地位[3]。國內最常見的處方劑量是每天100mg。對於有增加的消化道或顱內出血風險的人群阿司匹林治療可能弊大於利[4]。

氯吡格雷的作用機制及應用

與阿司匹林一樣是抗血小板藥物的氯吡格雷，是一種阻礙血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPllb/lla複合物的活化，因此可抑制血小板聚集。說明書中指出：氯吡格雷可以用於近期心肌梗死患者、近期缺血性卒中患者、確診外周動脈性疾病及急性冠脈綜合征的患者，以預防其動脈粥樣硬化血栓形成事件。簡而言之：氯吡格雷可用於心血管疾病的二級預防。目前臨床推薦劑量為75mg每日一次。二級預防中，對於不耐受阿司匹林治療者，可應用氯吡格雷（75mg/d）替代[5]。

在心血管疾病預防中，同樣是抗血小板藥物的氯吡格雷，其低劑量使用能否替代阿司匹林？

進口的氯吡格雷（波立維）規格為75mg/片，國產的氯吡格雷片為25mg/片。臨床上出現把國產的氯吡格雷每日25mg用於心血管疾病預防治療。那麼，是否有循證依據證明，低劑量的氯吡格雷療效優於阿司匹林，可以替代阿司匹林用於抗血小板治療呢？

前面說過，氯吡格雷可用於二級預防，且目前推薦的劑量是每日75mg。近期在Kenji Ohkubo等研究中表明，99名日本患者每日聯合應用100mg阿司匹林和50mg的氯吡格雷後，足以預防血栓性事件發生且副作用更少[6]。Xiao-Dong Zhuang等研究也報道，224名已接受心臟支架手術12個月後的中國患者，接受每日25mg的氯吡格雷治療，其出血率、胃腸道反應等副作用明顯低於接受75mg的氯吡格雷和100mg的阿司匹林治療組，且有效性和安全性不會降低[7]。

那麼，在二級預防中，已經有研究肯定了25mg和50mg的氯吡格雷足以預防血栓性事件的發生。但是在一級預防中，我們並沒有找到任何循證依據證明可以使用25mg/50mg的氯吡格雷替代100mg的阿司匹林。「中華醫學會心血管分會2015年糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南」明確指出，對於阿司匹林導致的消化道潰瘍出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應在阿司匹林基礎上聯合抑酸治療[5]。與氯吡格雷弱代謝相關的CYP2C19基因分布存在種族差異，在中國人群中的比例約為50%，高於其他人種。因此對中國患者的治療，需考慮到氯吡格雷代謝者預防性治療有效性降低的風險，在患者可以耐受阿司匹林的情況下，不優先考慮使用氯吡格雷。甚至在藥品經濟性方面，氯吡格雷也不存在優勢。

目前仍沒有足夠的循證依據證明低劑量的氯吡格雷（25mg/50mg）足以預防血栓性事件。特別是在心血管疾病的一級預防中，無足夠的研究去評估使用低劑量的氯吡格雷的利弊，其風險性和獲益性都有待於更多的研究。醫生在理解推薦劑量的基礎上做出的個體化治療，尚需要考慮患者風險性、有效性、費用等因素，權衡利弊使用。

參考文獻：

[1]Vandvik P O, Lincoff A M, Gore J M, et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(2):e120S-51S.

[2]Piepoli M F, Hoes A W, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J]. European Heart Journal,2016, 252(13):207-274.

[3]Halvorsen S, Andreotti F, Berg J M T, et al. Aspirin Therapy in Primary Cardiovascular Disease Prevention[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 64(3):319-27.

[4]Bibbinsdomingo K. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement.[J]. Annals of Internal Medicine, 2016, 164(12):836.

[5]中華醫學會心血管病學分會流行病學組. 糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜誌, 2015, 43(6):488-506.

[6]Ohkubo K, Fujimoto Y, Iwata Y, et al. Efficacy and safety of low-dose clopidogrel in Japanese patients after drug-eluting stent implantation: a randomized pilot trial.[J]. Heart and Vessels, 2014, 29(1):1-6.

[7]Zhuang X D, Long M, Li C L, et al. Efficacy and safety of low-dose clopidogrel after 12-month dual antiplatelet therapy for patients having drug-eluting stent implantation.[J]. Journal of thoracic disease, 2014, 6(5):459.

投稿丨周楚玉，馬玉明

編輯丨鄭潔茵

審核丨溫佑樺

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