Nature：意外發現！腸道微生物與「腦部疾病」有關

近日，發表在Nature雜誌上題為「Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations」的研究發現，腸道微生物中的一種細菌驅動了一種常見腦部疾病的形成。科學家們認為，改變患者體內的微生物組可能會成為這種腦血管疾病的有效方法。

具體來說，在這一研究中，來自賓夕法尼亞大學的一個科學家小組調查了導致腦海綿狀畸形（Cerebral cavernous malformations，CCMs）病變背後的機制，發現了與腸道細菌間意外的關聯。當細菌被清除時，病變的數量大大減少了。

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迷之意外

據NIH的報道描述，原本，發現這一成果的科學家們正在研究一種成熟的小鼠模型。這種小鼠在被注射了一種用於誘導基因缺失的藥物後，會形成大量的CCMs。然而，奇怪的是，當這些小鼠被重新安置到一個新的設施（facility）中，病變形成的頻率降至幾乎為零。

該研究的通訊作者Mark L. Kahn教授說：「這完全是一個謎。突然間，我們正常可靠的小鼠模型不再形成我們所期望的病變了。有趣的是，我們在人類身上也發現了這種病變形成的變化性。攜帶相同基因突變的患者常常會有顯著不同的病程。」

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細菌感染

在調查這種「變化性」是因何而起時，研究人員注意到，「轉變環境」後能夠繼續形成病變的少數小鼠在它們的腹部出現了細菌性膿腫。這種感染最可能是因為腹部藥物注射引起的。膿腫中含有革蘭氏陰性菌。當在CCM模型動物中故意誘導相似的細菌感染時，約一半的動物產生了顯著的CCMs。

該研究的第一作者Alan T. Tang說：「我們還發現，形成CCMs的小鼠在它們的脾臟處也有膿腫，這意味著，細菌從最初的膿腫部位進入了血液。這表明，細菌通過血液傳播與大腦中血管病變形成有關。」

CCM lesions in the human brain - MRIs ofhealthy (left) and a patient with a mutation that increases CCM formation(right). These lesions can cause blood to leak into the tissue.

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LPS信號

那麼，血液中的細菌是如何影響大腦中血管行為的呢？研究發現，革蘭氏陰性菌產生的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）分子發揮了重要作用。

當小鼠僅接受LPS注射，它們也形成了大量的CCMs，類似於細菌感染產生的效果。相反，當將這些小鼠中的LPS受體TLR4刪除後，它們則不再能形成CCM病變。研究人員還發現，在人類中，導致TLR4表達增加的基因突變與更大的CCMs形成風險有關。

Kahn教授說：「當我們知道病變的形成可能是由體內的革蘭氏陰性細菌通過LPS信號驅動的，下一個問題是，是否我們能夠通過改變體內的細菌來預防病變。」

接著，研究人員通過兩種途徑調查了小鼠體內的細菌（微生物組）變化。一種是，新生的CCM小鼠在正常環境下生長，或者在無菌條件下生長（無菌組）；另一種是，這些小鼠被注射了抗生素來重塑它們的微生物組（抗生素組）。結果發現，無菌組和抗生素組的小鼠病變數量顯著減少。這表明腸道微生物組的數量和質量能夠影響CCM的形成。

此外，研究還發現，一種特異性阻斷TLR4的藥物也使病變的形成顯著減少了。這種藥物已經進入臨床試驗，被檢測用於敗血症的治療。基於這項新成果，該葯可能具有治療CCMs的潛能。

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未來計劃

Kahn教授和他的同事們計劃繼續研究微生物組和CCM形成之間的關聯。儘管科學家們已經鑒定出人類中能夠導致CCMs形成的特定基因突變，但攜帶相同突變的患者形成的病變大小和數量差異很大。研究小組下一步的目標是，對「患者微生物組不同能夠解釋病變數量差異」這一假設進行驗證。

End

參考資料：1）Study finds relationship between common brain disease and gut microbiome

2）Researchers connect brain blood vessel lesions to intestinal bacteria

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