G蛋白偶聯受體：生命科學和藥物研發的「寶藏」

人體由數十萬億細胞組成，不同細胞除了要獨立參與各自的生命活動外，還是細胞「社會」群體里的一員。眾多細胞通過通訊構成被嚴密調控的有機體。外界信號作用於細胞，引起細胞內代謝途徑和基因表達等過程的變化，最終表現為細胞特定的生理改變，該過程被稱為細胞的信號轉導。

許多分子可以傳導細胞信號，包括蛋白質、多肽、脂質、核苷酸等，甚至包括光和氣味等也是重要的信號轉導分子，這些信號分子統稱為配體。配體必須與其特異的受體結合才能行使正常功能，而G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupled receptor, GPCR）正是人體內最大的細胞膜表面受體家族。

強光使人閉眼、花香使人愉悅、黑暗使人心跳加速……在人體的深處，細胞的表面，正是這些GPCR發揮著「感測器」的作用。正因為這些「聰明的GPCR」的存在，人們才能感知如此「繽紛多彩」的世界。

GPCR家族成員具有非常保守的空間結構。GPCR經過七次跨越細胞膜而鑲嵌在細胞膜上，其起始端位於細胞膜外側，而末端位於細胞內側。配體與跨膜螺旋組成的特定結構——結合口袋結合，通過跨膜構象的變化，將信息傳遞到細胞內。配體的性質決定GPCR的狀態，起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，受體進一步與G蛋白異源三聚體偶聯，將配體信號轉導進細胞內；而起抑制作用的配體（抑制劑／拮抗劑）使原本活化的受體功能受到抑制。

除了在信號轉導過程中發揮核心作用，GPCR也是藥物開發領域的「明星」。癌症、心臟病、糖尿病、阿爾茨海默症等這些危害人類健康的重大疾病都與GPCR密不可分。當前約50%的上市藥物作用於GPCR，但是在800多個GPCR成員里僅有約30個是已知藥物的靶點，其餘96%的GPCR作為藥物靶點的潛力仍有待進一步開發。

高解析度結構揭開了GPCR功能的神秘面紗

2007年，第一個人體內的GPCR的結構——β2腎上腺素受體的晶體結構的解析，開啟了GPCR受體結構解析的新時代。隨後新的GPCR結構陸續被解析；2011年，首個GPCR和下游效應蛋白複合物的高解析度晶體結構——人β2腎上腺素受體與Gs異源三聚體複合物的高解析度結構獲得解析，首次揭示了GPCR激活下游Gs蛋白的分子機制，是GPCR研究領域的里程碑；2015年，中科院上海藥物所徐華強研究員領銜的團隊解析了首個視紫紅質與視覺組遏蛋白（arrestin）完整複合物的晶體結構，破解了GPCR與其下游另一個關鍵信號蛋白——arrestin相互作用機制的科學難題；2017年，利用熱門的冷凍電鏡技術，科研人員解析了B類GPCR——降鈣素受體和胰高血糖樣肽-1受體(GLP-1R與Gs）效應蛋白複合物的三維結構，以及上海藥物所科研人員測定了全長胰高血糖素受體（GCGR）高解析度晶體結構。這些成果在B類GPCR激活機理領域具有重大理論意義，也為藥物研發奠定了紮實的結構基礎。

這些結構展示了GPCR在激動和抑制等多種狀態下的空間構象，GPCR與其特異性配體結合的分子細節，揭示了GPCR與下游效應蛋白相互作用的分子機制，對理解GPCR結構和功能的關係，以及生命過程中信息傳遞機制提供了重要的理論依據。GPCR也為靶向藥物研發提供了重要的結構模型。不同配體和小分子藥物由於選擇性低等問題，作用於疾病非關聯GPCR引發「脫靶效應」，從而導致毒副作用。因此，小分子藥物不僅能夠發揮療效，同時也是引起機體不良反應的誘因。GPCR結構所展示的GPCR與配體相互作用的高精度圖像對設計新一代高效低毒的藥物具有重大的現實意義，基於結構設計的高選擇性GPCR靶向藥物值得期待。

GPCR結構功能研究和藥物研發的高地——中國科學院上海藥物研究所

在「重大新葯創製」國家科技重大專項支持下，「十二五」以來，中國科學院上海藥物研究所組建了世界一流的GPCR結構與功能研究團隊和技術平台。2010年，徐華強研究員受聘於上海藥物所籌建GPCR結構生物學研究平台；2011年，兩位年輕的GPCR結構生物學研究專家吳蓓麗和趙強博士加盟上海藥物所；同時，國際GPCR結構生物學領軍人物——Raymond C. Stevens教授以外專千人的身份加盟。通過與上海藥物所藥物設計與發現中心的蔣華良研究員團隊、國家新葯篩選中心王明偉研究員團隊、iHuman、美國Scripps研究所和南加州大學等機構密切合作，在不到6年的時間內，GPCR結構生物學研究平台已經主導解析了人五羥色胺1B受體、CCR5趨化因子受體、P2Y12和P2Y1嘌呤能受體、胰高血糖受體(GCGR)（包括跨膜區和全長）和胰高血糖樣肽-1受體(GLP-1R)等9種與神經、免疫、心血管和代謝性疾病密切相關的GPCR結構，在國際頂級期刊《自然》和《科學》雜誌上發表論文10餘篇，實現了我國GPCR晶體結構測定「零」的突破，促使我國GPCR結構生物學研究迅速達到國際先進水平，躋身世界一流GPCR研究機構行列。

在GPCR結構和功能研究取得突破性進展的基礎上，上海藥物所進一步建立了基於GPCR靶標結構到藥物研究的新研發模式。例如，基於CCR5趨化因子受體的結構，蔣華良、柳紅、謝欣和吳蓓麗研究員等聯合中科院昆明動物所鄭永唐研究員，利用學科交叉的優勢，在短時間內就得到藥效和葯代性質優於上市藥物馬拉維若的抗艾滋病候選新葯，正在開展系統臨床前研究。目前上海藥物所已有1個調控多巴胺受體和5-羥色胺受體等多個GPCR功能的抗精神分裂癥候選藥物獲得臨床批件，3個靶向GPCR的候選新葯即將完成臨床前研究，並實施成果轉讓，快速實現了GPCR結構與功能基礎研究向新葯研發的轉化。

儘管近年來已取得突破性進展，對GPCR的基礎和應用研究仍然任重而道遠。GPCR這塊巨大的「寶藏」，仍有待生命科學、化學和藥學家們的深入挖掘，而中國科學院上海藥物研究所將繼續為之不懈努力，在GPCR研究領域做出更大的貢獻。

圖1 視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高解析度三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為阻遏蛋白的結構。視紫紅質感受外界光信號，並將光信號傳導到細胞內，產生視覺。阻遏蛋白參與調控視覺的產生過程。

圖2 紫色螺旋為CCR5蛋白分子，中間橘黃色和藍色小球是馬拉維諾，外面多面體是艾滋病毒。抗艾滋病毒藥物馬拉維若通過與CCR5結合將其鎖定在非活性狀態，從而抵制艾滋病毒侵染人體細胞。

圖3 胰高血糖素受體GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療Ⅱ型糖尿病的重要靶點。右圖為全長GCGR與抗體mAb1及拮抗劑NNC0640結合的複合物晶體結構，以灰色飄帶表示，mAb1以淺灰色飄帶表示，NNC0640用黃色棍棒表示。左圖為最近發表於Nature的降血鈣素受體CTR（青色飄帶）與G蛋白（淺灰色飄帶）結合的複合物電鏡結構。上述兩項研究是近期B型GPCR研究領域的最新進展。

來源：中國科學院上海藥物研究所

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