地西他濱10天方案治療高危急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征的療效及TP53突變分析

評價文獻:

WelchJS，Petti AA，Miller CA，et al. TP53 and Decitabine in acute myeloid leukemia andmyelodysplastic syndromes［J］. N Engl JMed，2016，375（21）：2023?2036.

評論：

地西他濱治療MDS的推薦方案為20 mg/（m2?d），d1~d5，老年AML的方案有20 mg/（m2?d），d1~d10或20 mg/（m2?d），d1~d5。地西他濱為去甲基化藥物，但此前研究證實接受地西他濱治療的患者治療前的甲基化程度與療效並無關係，儘管治療有效的患者甲基化程度較治療前顯著下降。如何依據基因突變等生物標誌物（biomarker）來指導患者用藥是一直在探尋的方向。此前在MDS患者較小系列的回顧性研究發現，表觀遺傳調控基因TET2和DNMT3a基因突變的MDS患者地西他濱治療的有效率較高。

TP53基因突變是MDS和AML預後差的獨立預後因素已形成共識，TP53常見於複雜染色體核型或單體型核型患者。伴TP53基因突變患者的治療是迄今的一個臨床難題，這些患者即使接受造血幹細胞移植治療其總體療效也很差。

本研究有幾個非常有意思的發現：伴TP53突變的AML和MDS患者採用地西他濱治療的完全緩解率高，但緩解期較短；基因突變動態監測表明，地西他濱可清除TP53基因突變；接受造血幹細胞移植治療患者，伴TP53突變患者與TP53野生型患者的生存期差異無統計學意義。這給了我們以下兩點啟示：其一，TP53突變的AML和MDS克隆對地西他濱敏感，今後地西他濱單葯或以地西他濱為基礎的聯合方案可以作為伴TP53突變AML和MDS的首選；其二，伴TP53突變的AML和MDS地西他濱治療獲完全緩解後應盡量創造條件進行造血幹細胞移植，這樣可改善患者的總體生存。TP53突變的AML和MDS克隆對地西他濱敏感的分子機制，以及這些患者在造血幹細胞移植後採用低劑量或常規劑量地西他濱維持治療是否可以進一步提高這些患者的總體療效，值得進一步探究。

當然，本研究也存在一些不足：研究病例數偏少，接受造血幹細胞移植的患者數更少，有可能因病例數較少帶來可能的偏倚；32例（27.5%）為非臨床研究患者，以什麼標準來選擇這些患者入組本研究沒有做詳細交代，有可能因這些病例的選擇帶來結果偏倚；入組病例包括AML、難治性AML和MDS，是否有可能因各亞型入組病例不一給結果帶來偏倚？本研究包括26例（22%）MDS患者，既往研究表明採用5天方案治療尚有較嚴重的骨髓抑制，而本研究採用的是10天方案，此外，MDS患者採用地西他濱5天方案治療一般要至少4個療程才能達到最佳療效，而本研究僅59例（50.9%）接受了至少2個療程治療，這些，是否也可能給結果帶來偏倚？

循證醫學第17卷第2期

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