《細胞》：一篇顛覆你對疾病易感基因認知的文章，解析全方位基因模型

疾病易感基因研究的一個核心假設就是這些基因會聚集到與疾病直接相關的分子通路上，但日前，來自斯坦福大學醫學院的研究人員發現了其他的可能性。

研究人員發現，細胞內的基因活動形成了一個廣泛的網路，實際上每個基因都可以影響疾病發生。因此，大部分疾病的遺傳性並不是因為一些核心基因，而且來自於大量作用於疾病通路之外的次要基因的微小作用。

似乎任何指定的性狀都不僅僅只受到一小部分基因調控。相反，幾乎基因組中的每個基因都影響著我們的一切，這些作用可能很微小，但是卻是疊加的。

該研究結果於近日發表在Cell雜誌上，遺傳學和生物學教授Jonathan Pritchard是文章資深作者，研究生Evan Boyle和博後Yang Li是文章共同第一作者。

研究人員將這種對疾病基因創新的理解稱作「全方位基因模型（omnigenic model）」，表明幾乎所有基因都可以影響疾病和其他複雜性狀。霍華德·休斯醫學研究所研究員Pritchard表示，在任何細胞中都可能存在50~100個核心基因與指定性狀直接相關，同樣的細胞中可能存在另外1萬個次要基因與該性狀間接相關。

每個次要基因都對性狀存在著細微的影響，但是因為這成千上萬的基因數量遠遠超過核心基因好幾個數量級，大多數疾病或其他性狀相關的遺傳變異都來自於這些次要基因。因此，對疾病影響最不直接而且影響較小的基因最終影響了大部分疾病的遺傳模式。

紐約基因組中心研究員Joe Pickrell博士說，「這篇文章非常引人注目，文章展現了一種合理而且吸引人的模型，解釋了一系列來自疾病全基因組研究中令人疑惑的發現。」

從多基因到全基因模型

Pritchard說，直到最近他才認為遺傳複雜性狀符合多基因模型，每個基因都對性狀有直接影響，例如身高或者疾病（自閉症等）。

但是去年，當Pritchard整理一篇關於近年來北歐人身高的進化情況時，他被迫重新思考這個想法。

在之前的身高遺傳研究中，Pritchard和他的同事驚訝地發現基本上整個基因組都會影響身高。「對我而言，這個結果看起來很不直觀。」他說，「坦白地說，我認為這個結果可能是錯的。」他的研究小組花費了很長一段時間來試圖理解這個驚人的結果。

他表示，「我開始意識到這個數據並不適合多基因模型。」那項研究直接造就了如今的這篇Cell上的論文。他說，「我們開始思考，如果整個基因組都參與了複雜性狀的形成中，比如身高，那麼它是如何作用。」

治療影響

多基因模型引導研究人員關注的是影響疾病的已知分子通路中起作用的少量核心基因。因此，治療研究主要指的是解決這些核心基因。文章指出，基因挖掘的常用方法是進行越來越大規模的全基因組關聯分析。但是Pritchard的研究小組並不贊同，他們認為樣本規模昂貴，而且揭示的成千上萬個次要基因似乎只有很小的間接影響。「當你找到100個比對結果後，你可能已經發現了將要進行的全基因組關聯分析中會找到的大部分核心基因。」

相反地，Pritchard建議對核心基因進行極高深度測序，挖掘可能具有重大影響的罕見變異。對於臨床使用，Pritchard表示，全基因組關聯分析的原則就是為了預測每個患者體內基於次要基因的風險因子，進而進行精準醫療。

對基礎科學的影響

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